羟苯磺酸钙治疗慢性下肢静脉疾病疗效与安全性Meta分析

郑晓英，张成志，薛丽芬，宋 捷，曹燕妮，朱深银

（重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016）

慢性下肢静脉疾病（CVD）为常见周围血管疾病，患者以中老年居多［1］。其病因主要有下肢静脉血流异常所导致的静脉高压，以及静脉压升高所致静脉系统出现的炎性级联反应［2］。其临床症状包括下肢肿胀、皮肤变化、溃疡、疼痛等，腿部水肿为最主要表现，血管活性药物被广泛用于缓解CVD的静脉症状［3］。羟苯磺酸钙（CaD）为常见的血管活性药物，作用机制为改善毛细血管通透性，抑制血小板聚集和血栓形成，降低血液黏度和红细胞的可变性等［4］。虽然《下肢慢性静脉疾病指南》（2008）和《2014年慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识》均推荐CaD用于缓解CVD引起的痉挛、不安腿、胀感、水肿等症状，但根据定量系统评价证据分级工具的证据推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）系统的证据质量和推荐强度分级标准，目前国内外指南和专家共识推荐CaD用于CVD治疗的循证证据质量不高和推荐强度不强，加之近年来新增了较多高质量CaD治疗CVD的随机对照试验（RCT）研究，有必要重新对CaD用于CVD的治疗证据进行系统评价，为制订CVD指南提供高质量循证依据。本研究中通过检索近年来国内外发表的相关文献，系统评价CaD治疗CVD的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

文献纳入标准［5-9］：CaD治疗CVD的临床研究，经临床确诊，符合1994年美国静脉论坛国际专家特别委员会提出的CEAP静脉分类系统中临床分级为C1-C6［10］；患者年龄、性别、病程及种族不限；干预措施为试验组采用CaD口服（剂量、剂型、用法不限制），对照组采用安慰剂或其他治疗慢性静脉功能不全的药物（药物类型、剂量、剂型、用法不限制）。

文献排除标准：试验设计为非RCT；有类似CVD疾病（如心脏、肝脏、肾脏疾病或其他原因引起的下肢水肿）；其他血管系统疾病（如心功能不全，糖尿病，非控制性高血压，近期静脉炎／深腿静脉血栓形成）；具有原发性或继发性淋巴水肿；重复发表；非中、英文文献。

结局指标：主要结局指标为CVD患者下肢水肿的改善情况，包括小腿相对体积变化（RVC），脚踝部及小腿部周长变化；次要结局指标为患者主观生活质量评分，包括使用慢性下肢静脉功能不全问卷（CIVIQ）［11］评估患者生活质量的变化（腿部乏力、沉重、胀痛、瘙痒、疼痛、痉挛和敏感）和疼痛视觉模拟（VAS）评分［12］，评估患者的疼痛情况及不良反应。

1.2 文献检索及资料提取

1.2.1 文献检索方法

计算机检索 The Cochrane Library，PubMed，EMbase，CNKI和VIP数据库，英文检索关键词为“chronic venousdisease（CVD）”“chronic venous insufficiency”“venous insufficiency”“Calcium dobesilate”“Doxium”“dobesilate”“randomized controlled trial”“randomized”，中文检索关键词为“慢性下肢静脉疾病”“慢性静脉功能不全”“羟苯磺酸钙”，检索时限自建库至2016年12月，收集CaD治疗CVD的相关RCT全文。同时追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。

1.2.2 文献筛选及资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容：1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及发表时间等；研究设计类型及质量评价的关键要素；3）研究对象的基线特征，包括各组的样本量、患者年龄等；4）干预措施的具体细节、随访时间等；5）所关注的结局指标和结果测量数据。

1.3 偏倚风险评价

2 名评价员采用 Cochrane 手册（5.1.0 版）并针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。主要包括研究是否做到分配隐藏和采用盲法；随机分组方法是否充分；是否为选择性报告；结果数据是否完整，是否有其他来源的偏倚。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）及其95%置信区间（CI）为效应分析统计量，计数资料采用风险比（RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性分析采用 χ2检验（检验水准设为α＝0.1），并结合 I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型分析；若各研究间存在统计学异质性，排除明显临床异质性的影响后采用随机效应模型分析，明显的临床异质性采用亚组分析。Meta分析的检验水准为α＝0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献1 014篇，经剔除重复文献，并阅读文题、摘要和全文进行筛选后，初步纳入13篇文献，进一步排除无相关结局指标的2篇及未设置空白对照的 6 篇，最终纳入 5 个 RCT［5-9］，共 1 265 例患者，其中CaD组627例，空白对照组638例。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

纳入的5个研究的发表时间为2008年至2016年，样本量为49～509例。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 相关结局指标

2.3.1 下肢水肿改善水平

脚踝部周长变化：2个 RCT［8-9］报告了 CaD治疗CVD前后患者脚踝部周长变化，共纳入558例患者，其中CaD组271例，空白对照组287例。随机效应模型Meta分析结果显示，差异无统计学意义［MD＝-0.88cm，95%CI（-3.08，1.31），P ＝ 0.43］，详见图 1。

小腿相对体积变化：2个RCT［5-6］报告了CaD治疗CVD前后患者小腿相对体积变化，共纳入607例患者，其中CaD组306例，空白对照组301例。随机效应模型Meta分析结果显示，CaD能有效改善CVD患者的小腿水肿程度，且差异有统计学意义［MD＝-1.51%，95%CI（-2.69，0.34），P ＝ 0.01］，详见图 2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图1 CaD对CVD患者脚踝部周长影响Meta分析森林图

图2 CaD对CVD患者小腿相对体积的影响Meta分析森林图

与羟基芦丁相比脚踝部和小腿部周长变化：1个RCT［7］报告了CaD与羟基芦丁治疗前后患者脚踝部和小腿部水肿的变化。随机效应模型Meta分析结果显示，脚踝部水肿差异无统计学意义［MD＝-0.2 cm，95%CI（-0.54，0.14），P ＝ 0.25］，CaD 在减轻小腿部水肿方面明显优于羟基芦丁，差异有统计学意义［MD ＝ -0.8cm，95%CI（-1.54，-0.45），P＜0.00001］，详见图3和图4。

2.3.2 CIVIQ 评分

CIVIQ 总评分：3 项研究［5-6，8］比较了 CaD 对患者CIVIQ总评分的影响，共纳入患者1 116例，其中CaD组552例，空白对照组564例。随机效应模型Meta分析结果显示，CaD对患者CIVIQ总评分改善无差异［MD ＝ -6.22 分，95%CI（-21.59，9.14），P ＝0.43］。详见图5。

CIVIQ疼痛评分：1项研究［5］采用 5分的 CIVIQ疼痛问卷报告了CaD治疗前后患者的疼痛评分。共纳入351例患者，其中 CaD组174例，空白对照组177例，随机效应模型Meta分析结果显示，CaD在降低患者疼痛评分方面优于空白对照组，且差异有统计学意义 ［MD ＝ -0.1 分，95%CI（-0.12，-0.08），P＜ 0.000 01］，详见图 6。

VAS 疼痛评分：2 项研究［6，8］采用 VAS 问卷报告了CaD治疗前后患者的疼痛评分。共纳入675例患者，CaD组335例，空白对照组340例，随机效应模型Meta分析结果显示，差异无统计学意义［MD＝-3.46mm，95%CI（-13.99，7.07），P＝0.52］，详见图 7。

图3 CVD患者脚踝部周长变化Meta分析森林图

图4 CVD患者小腿部周长变化Meta分析森林图

图5 CIVIQ总评分的Meta分析森林图

图6 CIVIQ疼痛评分的Meta分析森林图

图7 VAS疼痛评分的Meta分析森林图

其他：1项 RCT研究［8］采用 VAS法评估了CaD治疗CVD前后患者下肢沉重、胀痛、痉挛等静脉症状的改善情况，Meta分析结果无统计学差异（P＞0.05）。

2.3.3 安全性评价

5项研究［5-9］中 CaD组患者共 627例，报道的CaD不良反应主要为胃肠道反应（胃痛、恶心、呕吐）33例（5.26%），其中因腹痛、胃肠炎入院患者 4例（未停药，治疗结束后恢复正常），不能耐受、失访3例；其次为皮肤及皮下组织产生异常（如药疹）7例（1.12%）；此外，轻度转氨酶升高 1例；仅 1项研究无不良反应发生［8］。安慰剂组共588例，不良反应主要包括胃肠道反应13例，皮肤及皮下组织产生异常2例，骨骼肌异常1例，神经系统紊乱1例。CaD组不良反应发生率为6.54%，与安慰剂组（2.89%）相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

虽然国内外指南均推荐CaD是治疗CVD患者的相关症状和水肿的一线药物，但国内外新增CaD治疗CVD相关临床研究较多，且研究结果各异。本研究中检索到5篇高质量RCT，其中4篇为大样本多中心RCT，1篇为小样本RCT；4个RCT均采用双盲法，仅1个RCT采用单盲法，所采集数据覆盖5个国家。患者年龄为 47～54 岁，体质量指数（BMI）为 26～30 kg／m2，可见，年龄和肥胖均为CaD的危险因素。

CaD对脚踝部周长影响的Meta分析结果显示，差异无统计学意义，该Meta分析异质性较大，可能因为纳入的2个RCT中CVD患者 CEAP分级为C1～C6，而C3～C6级的CVD患者脚踝部才有明显水肿表现。CaD对小腿相对体积变化的Meta分析结果显示，CaD可减轻CVD患者小腿水肿，且差异有统计学意义（P＜0.05），但异质性较大，这可能是由于2个RCT采用的测量方法不同，1个RCT采用排水容积法，另1个RCT采用测量周长推算圆锥体积法。2010年5月，美国血管外科学会（SVS）和美国静脉论坛（AVF）组织相关专家制订了下肢静脉曲张及慢性静脉疾病临床实践指南［13］，该指南中，羟基芦丁作为1B级药物被强烈推荐为改善水肿的静脉血管活性药物。与羟基芦丁相比，CaD在减轻脚踝部水肿方面虽无明显差异，但在减轻小腿部水肿方面明显优于羟基芦丁（P＜0.05）。可见，CaD能显著减小CVD患者小腿部体积或小腿部周长，且优于羟基芦丁，能减轻水肿，但改善无明显差异。

从患者对CVD疾病主观感受来看，3个RCT均采用 CIVIQ-20［14-15］问卷调查，包括社会、心理、身体体能和疼痛4个层面、20个小项的问题，每个小项问题的得分由轻到重分为 5个等级，分别记 1，2，3，4，5分，CIVIQ总评分由20个小项得分相加，得分越高表示主观生活质量越差。CaD组患者治疗后的CIVIQ总评分明显降低，但无明显差异。其中1个RCT［5］详细报告了疼痛小项评分，指出CaD能明显降低患者疼痛评分，且差异有统计学意义（P＜0.05）。但采用VAS法对CVD患者疼痛、沉重、胀痛、痉挛评分结果显示均无明显差异。VAS法用于评估疼痛在我国临床使用较广泛，此法简单易行，相对较客观且敏感，但患者本身对疼痛的程度通常难以客观衡量。可见，CaD改善CVD患者主观生活质量不明显。

CaD常见不良反应主要包括胃肠道反应，其次为皮肤及皮下组织异常，轻度转氨酶升高等，这些不良反应大多可耐受，停药后会消失，少数可出现严重不良反应，不能耐受，故临床在使用这些药物时仍需严密监测不良反应的发生。有效改善症状且尽量避免不良反应的发生，仍是治疗CVD的首要目标。

综上所述，CaD能显著减轻CVD患者小腿水肿，且优于羟基芦丁，但脚踝部水肿改善及患者主观生活质量改善无明显差异。由于静脉疾病的症状均为难以客观衡量的指标［16］，且这些指标的检测方法各异，导致各研究结果之间存在一定偏倚。建议今后进行相关大规模RCT时，在研究设计方面能有所改进，如检测CVD水肿指标时，尽量检测常见部位或采用误差更小的排水体积法，而不是测量周长换算体积法，并增加临床研究的针对性。