慢性重度汞中毒致内分泌等系统损伤1例报告

刘 洋，郭 丰，秦贵军，徐 娜*

1.南阳市中心医院中西医结合糖尿病科，南阳 473009 2.郑州大学第一附属医院内分泌科，郑州 450002

1 病例资料

患者，女性，24岁，因手足震颤、体质量下降5个月，加重1个月于2015年7月收入郑州大学第一附属医院。患者入院前5个月内体质量由52 kg下降至35 kg，伴焦虑、烦躁、乏力，伴便秘(大便6～7 d/次)、干呕、食欲减退，伴口腔溃疡、牙齿松动、记忆力减退，伴毛发生长旺盛、月经紊乱。既往多次于当地医院就诊，查骨密度示：骨量减少，诊断为“营养不良，骨量减少”，予补充钙剂等对症支持治疗，效差。入院前1个月内手足震颤加重，渐出现怕热、多汗、全身疼痛，由双下肢疼痛发展为全身疼痛，腰骶部显著，伴手足酸胀、灼痛、瘙痒、心悸、胸闷。当地医院查血钾为2.89 mmol/L(参考值3.6～5.0 mmol/L)，促肾上腺皮质激素节律异常，诊断为“肾上腺皮质功能减退？重度营养不良，银屑病”，予补充钙剂、营养支持等对症治疗，效差。患病以来神志清、精神一般，食欲、睡眠差。既往病史：10年前出现全身散在红色皮疹，米粒样大小，略突出于皮肤表面，伴瘙痒，渐融合成片状，并出现鳞屑，诊断为“银屑病”，不规律口服及外用激素类药物(具体不详)治疗，疗效欠佳。1年前当地诊所予药粉间断熏吸治疗，全身皮疹、瘙痒症状缓解。余无特殊。月经生育史：患者16岁月经初潮，既往月经周期规律，末次月经时间2015年5月1日。近5个月月经规律。孕2产2，足月顺产1子1女，无产后大出血史。

入院查体：体温36.4℃，脉搏110次/min，呼吸20次/min，血压 140/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高162.0 cm，体质量35.0 kg，体质指数(BMI)13.35 kg/m2，发育正常，重度营养不良，体型消瘦，神志清醒，贫血貌，表情痛苦，查体合作。全身散发红色皮疹，直径约2 mm，略突出于皮肤表面，伴瘙痒，毛发生长旺盛，心肺听诊未闻及明显异常，舟状腹，腰4、5椎体及骶骨均有压痛、叩击痛阳性，四肢不自主震颤，上肢活动自如，下肢活动受限，双下肢肌力Ⅲ级。骨密度检测：髋关节及腰椎部骨量减少。经头颅磁共振成像(MRI)平扫+增强检查，考虑中毒性或代谢性疾病(图1)。入院后给予营养支持、补钾、补钙、助眠、降压、稳定心率等治疗，入院第3天患者出现1次全身抽搐，神志不清，呼之不应，口吐涎沫，牙关紧闭，小便失禁，予吸氧、苯巴比妥钠针0.10 g肌内注射后抽搐停止，神志恢复清醒。尿汞检测示：尿汞高(表1)，诊断为“汞中毒”，应用“二巯丙磺酸钠0.125 g”，每日1次肌肉注射，连用3 d，间隔4 d为1个疗程，每1个疗程结束复查尿汞(表3)，并应用“丙戊酸镁缓释片、加巴喷丁胶囊、多维元素片、碳酸钙D3片、醋酸氢化可的松片、苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛尔缓释片”对症治疗。患者手足震颤、关节疼痛、体质量下降、心悸、怕热、多汗等症状消失后，肌力恢复正常，可正常行走，月经恢复正常，未遗留明显后遗症，复查多项指标较治疗前恢复(表2-3)。

图1 头颅MRI

A：T1加权像；B：T2加权像；C：T2加权像液体衰减翻转恢复序列；D：磁共振灌注弥散成像.双侧大脑半球可见片状稍长T1长T2信号，双侧脑室体旁及基底节区可见斑片状长T2信号，双侧额颞顶枕叶部分脑回弥散轻度受限呈条索状高信号

表1 患者治疗前后尿汞变化

尿汞正常参考值≤0.001 mg/L

表2 患者驱汞治疗前后部分主要指标变化的比较

RBC：红细胞；K：钾；Na：钠；GGT：谷氨酰转肽酶；CK：肌酸激酶；BNP：心房脑钠肽；FT3：血清游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：血清游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇；PRL：催乳素；P：孕酮

表3 患者驱汞治疗前后胰岛素及肾上腺轴指标变化比较

ACTH：促肾上腺皮质激素；COR：皮质醇；24 h UFC：24 h尿游离皮质醇；INS：胰岛素

2 讨 论

汞中毒的主要途径包括职业性汞中毒和非职业性汞中毒。无职业接触史的患者，主要因接触含汞的食物、美白化妆品、中药，经由呼吸道、消化道、皮肤吸收引起中毒[1]，常起病隐匿，临床表现不特异，难以明确诊断。汞进入体内后被转化为二价汞离子，与体内巯基结合，造成含巯基的酶及受体活性改变，从而引起神经、内分泌、消化、泌尿、呼吸、循环等多系统损伤[2]；其程度与汞进入体内的形态、途径、接触剂量和接触时间有关[3]。本例患者无职业暴露史，出现内分泌、神经、消化等多系统症状，曾辗转于多家医疗机构均未明确诊断，对症支持治疗效差；详询病史后得知患者发病前有熏吸不明成分中药偏方治疗银屑病病史，有研究[4]报道许多治疗银屑病偏方中含有汞制剂，行尿汞检测提示汞中毒。

本例患者患有多内分泌系统疾病症候群，易与内分泌疾病相混淆，这可能是患者被长期误诊的主要原因。该患者有手足震颤、体质量下降、怕热、多汗等症状，且游离甲状腺激素(FT4)高，易与甲状腺功能亢进，尤其是毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病, Graves disease, GD)相混淆。然而患者促甲状腺激素(TSH)、甲状腺超声、甲状腺相关抗体均未见异常，驱汞治疗后患者甲亢体征消失，FT4恢复正常，且既往研究[5]发现汞可占用碘结合位点，抑制或改变激素的作用，导致机体体温控制改变、甲状腺炎症等，考虑该患者甲状腺相关病变与汞导致甲状腺炎症有关。此外，有文献[6]报道示汞可能会破坏机体的垂体、肾上腺、胰腺及睾丸细胞，降低激素受体结合、抑制一个或多个关键的酶或影响激素合成的步骤损害内分泌功能[7]，其中最易受影响的是胰岛素、雌激素、睾酮和肾上腺素[2]。本例患者有毛发生长旺盛、月经失调甚至停经症状，实验室检查示雌二醇(E2)偏低，催乳素(PRL)、空腹胰岛素(INS)高，疑似多囊卵巢综合征，子宫及双附件超声未见异常，驱汞治疗后症状缓解，性激素水平恢复正常，可排除多囊卵巢综合征。文献[8]报道汞对女性生殖系统有毒性作用，诱导胰岛细胞凋亡和功能障碍[6]，患者E2低、INS高，考虑为汞中毒所致。患者低钾、血压高、骨质疏松，易与醛固酮增多症相混淆，患者促肾上腺皮质激素(ACTH)低，皮质醇(COR)高，24 h尿游离皮质醇(24 h UFC)偏高，醛固酮、儿茶酚胺未见异常，与原醛症临床表现不符。据报道[5]汞可诱导肾上腺皮质增生，并最终使肾上腺向萎缩的方向发展，患者肾上腺轴功能异常可能为汞中毒直接导致，也可能与治疗银屑病期间应用糖皮质激素有关，有待进一步研究。患者内分泌症状复杂多样，极易误诊，要求临床医师有极强的专业知识储备，对患者病情进行全面评估，才能做出正确的诊断。

神经系统是汞中毒患者最常受累的部位。汞对神经系统的最大影响是干扰能量合成从而导致神经元功能障碍和凋亡，这一过程可能与细胞色素P450酶的阻断，使组织氧化损伤增加有关[2]。本例患者神经系统受累较重，有手足震颤、皮肤感觉异常、肢体疼痛、失眠、记忆力减退、焦虑、癫疒间发作等症状，头颅MRI示中毒性或代谢性疾病，患者有中毒性脑病即可诊断重度汞中毒[9]。心脏的汞蓄积可导致心肌病[2]，汞可增加支气管炎和肺纤维化的患病率，在肝脏蓄积破坏肝细胞，能抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶的产生[10]，导致腹痛、消化不良。本例患者心悸、胸闷、食欲减退症状，肌酸激酶(CK)、心房脑钠肽(BNP)、谷氨酰转肽酶(GGT)稍高、双肺纹理增粗均可能为汞中毒所致。

汞中毒的治疗主要是驱汞。驱汞治疗的药物有二巯基类化合物，如二巯基丙磺酸钠(DMPS)、二巯丁二钠等和D-青霉胺等，其中，DMPS是驱汞的首选药物，其巯基可与汞离子结合成巯-汞复合物随尿排出，使组织中被汞离子抑制的酶复能，排汞效果最好[11]。常规驱汞治疗方案为：DMPS 0.125 g或0.25 g，每日1～3次肌肉注射，连续使用3 d，间隔4 d为1个疗程。一般治疗3～8个疗程[3]。本例患者驱汞治疗后手足震颤、月经紊乱等症状逐渐改善，未遗留明显后遗症状。由此可见，汞中毒致内分泌等系统病变通过早期诊断、治疗，是可以改善甚至完全恢复的；但汞中毒是否会致机体永久性病变，暂无文献报道，需对患者进一步随访。

总之，汞中毒患者常缺乏明确的汞接触史，多为慢性隐匿接触，临床表现复杂多变，难以早期诊断、治疗。因此，对内分泌、神经、消化、呼吸等多系统受累，诊断不明确，对症治疗效差的患者，应详细询问有无含汞制剂接触史，对于疑似患者，特别是有银屑病应用不明成分药物者，需行血、尿汞检测，异常者应尽早脱离接触含汞制剂，行驱汞治疗。