mEOX与FOLFIRI方案化疗对晚期胃癌患者疗效、血清肿瘤标记物及预后的影响比较

周世繁，孙宏新

(河南中医药大学第二附属医院，郑州450002)

胃癌是常见的消化道肿瘤，早期多因无特殊临床病征而错失最佳手术治疗时机，确诊时多为晚期，严重影响了患者的治疗效果及预后。晚期胃癌患者因身体原因及肿瘤细胞转移多采用化疗，但部分患者由于对药物敏感性较低或严重的不良反应而降低疗效，因而多采用姑息治疗及系统化疗[1]。最新的研究[2]发现，FOLFIRI方案及ECF方案均是有效的晚期胃癌化疗方案，mEOX为ECF的改良方案，均可延长晚期胃癌一线化疗治疗失效患者的生存周期，且耐受性较高[3]。为探讨有效的晚期胃癌二线治疗方案，本研究对比观察mEOX方案与FOLFIRI方案化疗对晚期胃癌患者疗效、血清肿瘤标记物、预后的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取河南中医药大学第二附属医院2012年2月～2014年12月收治的晚期胃癌患者。纳入标准[4]：①经病理检查证实为胃癌；②病理分期Ⅲ～Ⅳ期；③预期生存期>3个月；④KPS评分≥70分；⑤采用一线化疗方案治疗失败(5-FU联合顺铂或卡培他滨联合顺铂)；⑥治疗前获得患者的知情同意。排除标准：①转移性胃癌；②伴有胃穿孔、肠梗阻；③有脑卒中病史；④合并急慢性感染性疾病；⑤伴有免疫功能缺陷；⑥对治疗药物严重不耐受。共纳入患者90例，随机分为两组各45例。观察组男26例、女19例，年龄(61.1±9.8)岁；病理学类型：腺癌33例，黏液细胞癌10例，印戒细胞癌2例；病理学分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期25例。对照组男30例、女15例，年龄(60.6±10.1)岁；病理学类型：腺癌32例，黏液细胞癌9例，印戒细胞癌4例；病理学分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组年龄、性别、病理学类型、病理学分期具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组采用mEOX方案化疗：静脉推注盐酸表柔比星注射液(江苏恒瑞制药有限公司)50 mg/m2，1次/d；静脉滴注注射用奥沙利铂(赛诺菲制药有限公司)100 mg/m2，1次/d；口服卡培他滨片(规格1.5 g，江苏豪森制药有限公司)，2次/d；21 d为1个周期[5]。对照组采用FOLFIRI方案化疗：静脉滴注盐酸伊立替康注射液(沈阳三生制药有限公司)180 mg/m2，1次/d；静脉滴注注射用亚叶酸钙(华润药业)400 mg/m2，2 h内滴完，1次/d；静脉推注注射用氟尿嘧啶(国药集团)400 mg/m2，1次/d；14 d为1个周期，治疗2个周期[6]。

1.3 观察指标

1.3.1 近期化疗效果 参照RECIST实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)为可见病灶完全消失，维持1个月以上；部分缓解(PR)为肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；疾病稳定(SD)为肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小<50%，增大<25%；疾病进展(PD)为出现1个或多个病灶的肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积>25%。以CR、PR为缓解，计算缓解率。

1.3.2 血清肿瘤标记物 取两组治疗前后空腹静脉血，离心后分离血清，用全自动生化分析仪(TBA-120，东芝公司)以电化学发光法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)。

1.3.3 不良反应 参照WHO不良反应5级分级标准：无不良反应为0度，轻度不良反应为Ⅰ度，中度不良反应为Ⅱ度，重度不良反应为Ⅲ度，有严重并发症为Ⅳ度[7]。

1.3.4 生存情况 两组均随访1年，记录生存情况，计算1年生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量数据以x±s表示，数据比较行t检验；计量资料以例或率表示，采用χ2检验或非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗效果比较 观察组CR 0例、PR 20例、SD 22例、PD 3例、缓解率93.33%，对照组CR 0例、PR 15例、SD 23例、PD 7例、缓解率84.44%；观察组缓解率高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.800，P=0.180)。

2.2 两组血清肿瘤标记物水平比较 治疗前两组血清CEA、CA199、CA724水平比较差异无统计学意义，治疗后两组各指标较治疗前均降低(P均<0.05)，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清CEA、CA199、CA724水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 观察组发生腹泻、骨髓抑制、口腔炎程度低于对照组(P均<0.05)，两组发生恶心呕吐、外周神经炎程度差异无统计学意义。见表2。

表2 两组不良反应比较(例)

2.4 两组随访及预后情况 两组均随访1年，观察组失访率为4.44%，与对照组的6.67%比较差异无统计学意义；观察组1年生存率为6.98%(3/43)，高于对照组的2.38%(1/42)，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

流行病学研究提示，现阶段中国胃癌发病率虽然低于日本、韩国，但由于人口基数极大，中国事实上贡献了东亚地区绝大部分的胃癌患者[8]；中国每年约有67.9万新确诊胃癌患者，大多数患者确诊时已为晚期，主要治疗手段为化疗，5年生存率低于18%。胃癌对化疗具有较高的敏感性。李玉明等[9]研究提示，紫杉醇、奥沙利铂、替吉奥胶囊、卡培他滨及伊立替康等均可延长晚期胃癌患者的生存期，与传统药物治疗具有协同作用，但目前临床对于二线化疗方案治疗效果的研究较为缺乏。

mEOX方案是由ECF方案(表阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶)改进而来。奥沙利铂与顺铂不产生交叉耐药性，属于第3代铂类化疗药物，具有较广的抗癌活性谱。研究提示，奥沙利铂与顺铂在一线化疗中具有相当的治疗效果，但奥沙利铂不会诱发肾脏毒性，对骨髓的抑制也较轻[10]。沈晓宇等[11]报道，奥沙利铂可诱发一定程度的神经毒性，故本研究在常规奥沙利铂的剂量上降低了30 mg/m2。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体，亦是肿瘤内活化的氟尿嘧啶衍生物，可保证对肿瘤细胞的靶向效果并降低不良反应[12]。FOLFIRI方案亦是重要的胃癌二线化疗方案。伊立替康为晚期大肠癌用药，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等具有一定疗效，可用于术后的辅助化疗[13]；亚叶酸钙主要用作甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等叶酸拮抗剂的解毒剂，可用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重不良反应，与氟尿嘧啶联合可用于治疗晚期消化道恶性肿瘤[14]。本研究显示，观察组近期化疗效果缓解率高于对照组，但差异无统计学意义。提示mEOX方案与FOLFIRI方案治疗晚期胃癌患者的效果差异不大，证实二者均是有效的晚期胃癌二线化疗方案。

研究发现，胃癌的发展、发生常伴随多种血清肿瘤标志物的波动。CA199是胃癌筛查的重要糖蛋白，CEA是最先用于恶性肿瘤筛查和诊断的抗原分子，CA724对胃癌诊断具有较高的特异性和灵敏性[15]，三者的水平均可在一定程度上反映胃癌细胞活力及胃癌恶性程度。本研究结果显示，治疗前两组血清CEA、CA199、CA724水平差异无统计学意义，治疗后各指标水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组。提示mEOX方案较FOLFIRI方案治疗晚期胃癌患者能更显著地降低血清肿瘤标记物水平。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体，在用药后能转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶，保障了卡培他滨对肿瘤细胞的靶向性，让肿瘤组织中的氟尿嘧啶含量高于正常组织，增强了卡培他滨的抗肿瘤效果，进而抑制胃癌发展，降低胃癌血清肿瘤标记物水平。

本研究结果显示，治疗过程中观察组发生腹泻、骨髓抑制、口腔炎的程度低于对照组，两组发生恶心呕吐、外周神经炎程度差异无统计学意义，提示mEOX方案治疗晚期胃癌患者与FOLFIRI方案相比不良反应程度更低。分析其原因可能是mEOX方案中用卡培他滨替代氟尿嘧啶、奥沙利铂替代顺铂，可有效降低胃肠反应及氟尿嘧啶引发的骨髓抑制及静脉炎等不良反应，故观察组腹泻、骨髓抑制、口腔炎发生率较低，但恶心呕吐、外周神经炎发生程度并无统计学差异。两组预后结果显示，观察组1年生存率高于对照组，但差异无统计学意义。提示mEOX方案治疗晚期胃癌患者与FOLFIRI方案预后效果差别不大，可能与本研究样本量较少有关，还需扩大样本量进一步证实。

综上所述，mEOX方案治疗晚期胃癌患者与FOLFIRI方案的效果差异不大，其主要优势在于不良反应较轻、能更显著地降低患者血清肿瘤标记物水平。