ASCO传递结直肠癌国际临床治疗研究新进展

潘锋

当地时间2018年6月1～5日，第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥召开，本届年会的主题是“传递新知：拓展精准医学疆域”。现任美国临床肿瘤学会主席、达纳-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授将其诠释为：“聚焦于让精准医学成为现实，通过推动进步和延伸触角，让每一位患者都有机会从中获益。”作为全球临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议，本届年会迎来了超过32 000名来自世界各地的肿瘤学及相关专业医生和研究者，报告展示超过5800篇。

6月10日，刚从美国ASCO年会归来的浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授应邀出席在北京举行的“胃肠肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2018年会”，袁瑛教授在肠癌学术专场上向记者介绍了多项来自ASCO年会的最新结直肠癌国际临床治疗研究新进展。

奥沙利铂增加DFS

袁瑛教授首先介绍了在本届ASCO年会结直肠专场上发布的一项名为ADORE研究的长期随访结果。ADORE研究是一项随机对照Ⅱ期临床研究，旨在探讨局部进展期直肠癌新辅助放化疗后，术后病理分期为ypⅡ～ypⅢ期患者，FOLFOX辅助化疗相比氟尿嘧啶（5FU）+亚叶酸钙（FL）辅助化疗，对直肠癌患者3年无病生存率（DFS）的影响及其长期生存结局。该研究纳入局部进展期直肠癌、术前接受5FU为基础的新辅助化疗、进行根治性手术、术后病理分期为ypⅡ～ypⅢ期患者。患者按1∶1随机分配，接受FOLFOX方案或FL辅助化疗4个月，按术后分期和参与中心随机分层，主要研究终点是DFS。2008年11月～2012年6月期间，总共入组321例患者，其中161例接受FL辅助化疗，160例接受FOLFOX辅助化疗，平均随访74.1个月。

研究结果显示，6年DFS率通过意向治疗分析显示，FOLFOX组为68.2%，FL组为 56.8%，调整后HR为0.63。亚组分析显示，术后ypⅢ期的患者、ypN1b、ypN2、高级别组织学、退缩小的肿瘤、不存在淋巴管侵犯或神经侵犯、男性、年龄小于65岁的患者，接受FOLFOX比FL受益更多。FOLFOX组6年总生存率（OS）为78.1%，FL组OS为 76.4%。在OS的亚组分析中，ypN2和退缩小的肿瘤接受FOLFOX比FL获益更明显。研究者认为，FOLFOX辅助化疗证实，可以改善术前同步放化疗后ypⅡ和ypⅢ期直肠癌患者DFS，亚组分析进一步提供了可能获益患者的人群信息。

袁瑛教授说，虽然基于奥沙利铂为基础的辅助化疗是结直肠癌术后标准疗法，但其在Ⅱ或Ⅲ期直肠癌中使用的依据仅来源于对直肠癌患者研究。2014年ASCO报道ADORE研究是首个证实FOLFOX方案对术前放化疗和手术后直肠癌患者有临床疗效的随机研究。2014年报道研究入组的是术前采用氟尿嘧啶单药同步放化疗后行根治性手术，术后病理分期为ypⅡ～yp Ⅲ的直肠癌患者，进行术后辅助FOLFOX对比FL的Ⅱ期随机对照研究。今年的ADORE研究，中位随访时期更新至74.1个月，FOLFOX组6年DFS为68.2%，FL组为56.8 %，ITT人群调整后危险比（ HR ）为0.63，显示直肠癌术后辅助化疗中加入奥沙利铂可增加37%的DFS，进一步的亚组分析发现，多组人群FOLFOX组均优于FL。OS是该研究次要终点，虽然FOLFOX组有数值优势，但并没有达到统计学意义。袁瑛教授说，ADORE研究首次证实，在直肠癌患者辅助化疗中加入奧沙利铂同样获益，确定了FOLFOX在直肠癌辅助化疗中的价值。

Lynch综合征筛查进展

当地时间2018年6月2日，ASCO年会组委会举行新闻发布会，公布了一项由美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）开展的“泛癌种微卫星不稳定性（MSI）检测用来预测Lynch综合征的研究”结果，研究者是MSKCC临床遗传学服务门诊部主任Zsofia K. Stadler教授。

MSI是一种肿瘤组织中的短DNA序列长度变异，高度微卫星不稳定性（MSI-H）是林奇（Lynch）综合征相关肿瘤标志性特点。Lynch综合征是一种由DNA错配修复（MMR）、基因胚系突变而引起的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，最常见的Lynch综合征相关肿瘤是结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC），约占全部CRC和EC的3%，因此临床上针对CRC和EC的肿瘤筛查，均推荐对Lynch综合征相关标记进行检测，包括MSI分析或DNA MMR蛋白免疫组化分析等。近年来MSI-H也被用于评估肿瘤免疫治疗疗效。美国食品与药物管理局（FDA）于2017年批准，抗PD-1单抗pembrolizumab可用于所有MSI-H晚期实体瘤治疗。MSKCC的这项研究使用了MSK-IMPACT（NGS平台）和MSIsensor两个检测平台，其中MSK-IMPACT是一个整合了MSI检测的二代测序平台，MSIsensor可用于分析MSI状态。研究人员对超过50种晚期癌症，共计15 045例患者的肿瘤样本进行了分析，对所有样本进行了MMR基因突变检测，基于MSI状态和肿瘤类型评价了胚系突变分布规律。

袁瑛教授介绍，研究结果显示，93.2%的绝大多数肿瘤为微卫星稳定，MSS小于3；4.6%为不确定微卫星不稳定性，MSI-I大于等于3且小于10；2.2%为MSI-H。MSI-H肿瘤比例最高的是小肠肿瘤，占25%；其次为子宫内膜癌，占16%；结直肠癌占14%；胃癌占6%。MSI-H或MSI-I肿瘤占肾上腺皮质肿瘤的40%，MSI-H、MSI-I、MSS三组患者，胚系突变率分别为16.3%、1.9%和0.3%；胚系突变患者中CRC患者、EC患者、MSS患者比例分别为57%、23%、11%。50%携带MSI-H或MSI-I表型的Lynch患者为非CRC或非EC，45%携带MSI-H或MSI-I表形的非CRC或非EC患者，未达到Lynch综合征临床筛查标准。该研究提示，MSI-H可在不同肿瘤类型中预测Lynch综合征，无论何种肿瘤类型出现MSI-H表型时，均应进行胚系突变检测来确认是否患有Lynch综合征。

ASCO专家Shannon Westin教授认为，精准医学的理念和检测平台使研究人员发现了之前被忽略的一部分Lynch综合征患者，该研究提示存在MSI-H的肿瘤患者无论是何种肿瘤均应接受Lynch综合征筛查。筛查不仅让患者能更早更精准地获得Lynch综合征诊断，而且有助于降低患者和亲属相关肿瘤的发生概率，“抢占先机”地采取预防性手术切除。

袁瑛教授认为，该研究发现0.68%的Lynch综合征患者，其中51.5%为MSI-H，35.9%为MSI-I，12.6%为MSS，因此按照目前常规只对MSI-H肿瘤患者进行MMR基因胚系突变筛查，将可能会漏诊50%Lynch综合征，但如果对MSI和MSS患者全部进行MMR基因胚系突变筛查，则阳性率仅为1.9%和0.3%，成本效益可能太低。另外在携带MSS表型，但却检出MMR基因胚胎突变的Lynch综合征患者中，78%为MSH6或PMS2胚系突变，提示这两个基因突变的外显度低下，MSI检测容易漏掉这些患者，可考虑更多地推荐免疫组化作为初筛手段。Lynch综合征患者中50%患有以往不被认为与Lynch综合征相关的肿瘤，如间皮瘤、肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、黑色素瘤和卵巢生殖细胞肿瘤等，这也是一个非常重要的发现。

免疫治疗是把“双刃剑”

袁瑛教授介绍，2018ASCO年会还发布了一项题为“KEYNOTE-164：Pembrolizumab用于晚期微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌患者的研究结果”的报告，引起中外学者的高度关注。

KEYNOTE-164研究是一项Ⅱ期研究，用于评价Pembrolizumab对MSI-H既往治疗过的晚期结直肠癌患者的有效性与安全性，同时也在开展一项Ⅲ期研究（KEYNOTE-177）用于初始治疗人群。在所有研究中，MMR状态采用标准免疫组合（IHC）或聚合酶链式反应（PCR）为基础的方法进行局部评估，用于检测微卫星不稳定性。Pembrolizumab已被FDA批准用于治疗既往接受过治疗的MSI-H型肿瘤患者。无论癌种或部位，这一批准部分是基于来自KEYNOTE-164（NCT02460198）Ⅱ期研究中的队列A数据。今年ASCO发布的数据来自KEYNOTE-164队列B中的转移性结直肠癌（CRC）患者，IHC或PCR局部证实MSI-H状态，接受一线以上治疗（氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康或抗VEGF/ EGFR）。符合条件的患者接受pembrolizumab 200 mg，Q3W治疗2年或直至病情进展，出现不可耐受毒性或自动退出试验。该研究共入选63例患者，中位年龄59岁，52%为男性；平均接受2种前线治疗，94%患者此前接受了超过一种晚期肿瘤治疗。截至2017年9月12日，中位随访时间为12.6个月。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括药效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。

研究结果显示，ORR为32%，2例CR和18例PR。中位DOR未达到；在75%的应答者中95%反应持续进行，DOR≥6个月。中位PFS为4.1个月，12个月PFS率为41%。中位OS未达到，12个月OS率为76%。40例患者出现治疗相关不良事件（AE），最常见的是疲劳、甲状腺功能减退和甲亢，7例出现3～4级治疗相关AE，包括贫血、血小板减少、腹泻、肠积气、关节炎、晕厥、肺炎和血管炎等，没有发生治疗相关死亡。20例发生免疫介导的AE，2例发生3～4级免疫介导的结肠炎和肺炎AE。研究者认为，Pembrolizumab具有持久的抗肿瘤活性，对于接受一线治疗进展的MSI-H CRC患者其安全性可控。

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授认为，2015年PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂，在治疗MSI-H晚期结直肠癌上取得了令人鼓舞的结果。但我们在关注免疫治疗疗效的同时，其所带来的免疫药物相关不良反应也不容小觑。PD-1和PD-L1等单抗在激发体内免疫系统攻击肿瘤的同时，也会对人体正常免疫相关器官造成损伤。因此，如何有效筛选免疫治疗有效人群，避免出现免疫治疗相关AE，给予不良反应有效治疗是肿瘤免疫治疗中需要关注的另一个重要问题，用好免疫治疗这把“双刃剑”，将有望突破目前抗肿瘤治疗的瓶颈。

ctDNA監测治疗预后

袁瑛教授介绍，一项题为“循环肿瘤DNA（ctDNA）作为Ⅲ期结肠癌（CC）中辅助化疗疗效的预后和实时指标”的研究入选2018 ASCO年会壁报，该研究旨在评估ctDNA作为结肠癌辅助化疗疗效预后指标的研究。

Ⅲ期CC辅助化疗可通过清除影像学上不可见的微小残留病灶（MRD）而预防复发，但许多患者不存在MRD，也不是所有MRD患者都能从标准辅助化疗中获益。这一研究旨在明确术后ctDNA的存在，是否可预示辅助化疗后复发；ctDNA可否确定治疗期间辅助化疗的有效性，以及辅助化疗完成后ctDNA的存在是否能够预测以后的复发风险。研究人员在结肠癌患者术后、辅助化疗期间和治疗结束时，分别采集了接受辅助化疗治疗的Ⅲ期CC患者的血样，通过对结直肠癌中15个基因常见突变的大规模平行测序，鉴定了每个患者体细胞突变。2014年11月～2017年5月共入组95例患者，中位年龄64岁，所有患者均接受辅助化疗，其中19例中位随访21.1个月复发。

研究结果显示，95例患者中有19例术后ctDNA阳性，观察到较低的无复发生存率（RFS）。化疗结束2个月后，17例患者中有10例，化疗完成时18例中有9例，ctDNA状态由阳性转为阴性。化疗后检测不到ctDNA时，患者RFS更佳。相反，在71例患者中有6例化疗后，ctDNA状态由阴性转为阳性且与RFS相关。辅助化疗完成后89例中有15例，出现ctDNA阳性和较差RFS。研究者认为，ctDNA可提示Ⅲ期CC患者中存在不明显残余转移癌细胞，ctDNA是实体瘤辅助治疗功效的实时标记，但需进一步研究如何更好地使用ctDNA分析来指导Ⅲ期CC的个性化治疗。

刘云鹏教授也表示，肿瘤预后评估对于治疗选择及决策具有重要意义，但对于多数肿瘤目前都是参照传统TNM分期进行预后评估的。随着对肿瘤研究的不断深入，传统的组织活检技术在肿瘤诊断和治疗中存在一定局限性，如对已经发生转移的患者仅仅取某个部位的肿瘤组织并不能反映患者整体情况，这一情况同样存在于对Ⅲ期结肠癌的预后评估。近年来液态活检技术受到广泛关注，液体活检技术就是通过对血液检测指导肿瘤诊断和治疗，目前液体活检主要检测物包括血液游离循环肿瘤细胞（CTCs）、ctDNA碎片等。刘云鹏教授认为，ctDNA来自于任何裂解的肿瘤细胞，更能反映出肿瘤细胞整体的基因变异信息。另外，ctDNA是肿瘤细胞产生并释放入血液循环中，只要血液中存在ctDNA，就说明患者体内可能存在残留癌细胞。这一研究通过在Ⅲ期结肠癌患者中监测ctDNA，证实阳性者复发率高，可用于辅助化疗后预后判断。不久前发表在JCO的论文也证实，ctDNA可用于评估转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的预后，今年ESMO还以特别专刊形式，展望了TNM分期联合ctDNA检测用于评估实体肿瘤分期的可行性，因此有学者认为，ctDNA有望成为用于多种癌症的预后监测指标，为个体化精准治疗提供有效依据。

专家简介

袁瑛，女，教授，主任医师，博士生导师。现任浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任，兼任中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，中国临床肿瘤协会（CSCO）理事，CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书长等职。