同期行经皮左心耳封堵术与房间交通封堵术的临床研究

王建铭 崔春生 盛晓棠 王琦光 张端珍 李 昊 朱鲜阳

对于禁忌或无法耐受口服抗凝药物的非瓣膜性心房颤动（atrial brillation，AF）患者，经皮左心耳封堵术（left atrial appendage closure， LAAC）已成为预防栓塞事件新的治疗策略［1］。对于存在卵圆孔未闭（patent foramen ovale， PFO）或房间隔缺损（atrial septal defect， ASD）的先天性心脏缺损患者，静脉系统栓子通过房间异常通道进入动脉系统而出现矛盾性血栓，是发生卒中的独立高风险因素［2］。房间交通异常的血流动力学变化，可引起左心房重塑，AF发生率远高于正常人群，最终导致右心衰竭［3］。左心耳是AF患者最主要的栓子形成位置及来源，因此对于存在房间交通的非瓣膜性心脏病所致的AF患者，同期封堵左心耳及房间交通可能是预防卒中和右心衰竭的有效措施。本研究旨在探索此类患者同期左心耳与房间交通介入封堵治疗的可行性、安全性、有效性及短中期随访结果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

筛选合并先天性房间交通的非瓣膜性AF患者18例，平均年龄（56.3 ± 6.9）岁，平均体重指数（body mass index， BMI）（24.4±1.9）kg/m2。入选标准：（1）年龄≥18岁的非瓣膜性AF患者，卒中风险评分系统CHA2DS2VASc评分≥1分；（2）有华法林应用禁忌证或无法长期服用华法林，出血风险HASBLED评分≥3分；（3）同时符合房间交通介入封堵适应证；（4）术后可口服阿司匹林和氯吡格雷。排除标准：（1）必须长期服用华法林抗凝；（2）瓣膜性心脏病、初发AF、发生有明确原因的阵发性AF；（3）心脏内存在明确血栓；（4）NYHA心功能分级 级，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜30%；（5）合并感染、肿瘤、出血或脑血管意外；（6）存在经食管超声心动图（transesophageal echocardiography ，TEE）禁忌证，如食管病变、麻醉药过敏等。

1.2 LAAC 并同期房间交通封堵

1.2.1 LAAC与房间交通封堵器选择 （1）ACP2左心耳封堵器［4］为美国AGA公司生产的第二代左心耳封堵器，框架由自膨式、镍钛合金丝编织而成，远端柱状结构和近端盘面由中央腰部相连，在柱状体边缘设计有倒钩（图1A）。ACP2 左心耳封堵器第一代封堵器远端柱状体更宽，腰部更长，镍钛合金框架更加稳定，并增大了封堵器的盘片直径，更多倒钩设计，腰部直径大小从18～32 mm。（2）LACBES左心耳封堵器［5］为上海普实医疗器械科技有限公司生产的新型左心耳封堵器，框架由自膨式、镍钛合金丝编织而成，由锚定柱结构和密封盘面两部分构成，锚定柱边缘设计有倒钩，密封盘面填充聚酯纤维（图1B）。锚定柱结构在左心耳着陆区释放，为封堵器提供整体支撑固定效果，密封盘面覆盖左心耳开口。特定不锈钢环将锚定柱与密封盘连接，两部分结构可延伸弯曲，使封堵器置入后形状与左心耳更匹配。锚定柱局部集成9～12枚微型倒钩，由一体化技术塑形。密封盘向内弯曲，直径比锚定柱直径大4～6 mm。封堵器尺寸根据锚定柱腰部直径大小从16～34 mm，需要9～14 F输送鞘。国产新型LACBES左心耳封堵器相关临床试验由中国人民解放军沈阳军区总医院药物临床试验机构及中国人民解放军沈阳军区总医院先心内科完成，通过中国人民解放军沈阳军区总医院医学伦理委员会审核。（3）SHSMA ASD/PFO封堵器为上海形状记忆合金材料有限公司生产，已在临床广泛应用的房间交通封堵器。SHSMA ASD/PFO封堵器呈双盘状，由腰部连接，具有自膨性。ASD封堵器和PFO封堵器外形相似，本研究用于封闭房间交通，ASD封堵器尺寸大小为22～52号，PFO封堵器为34号。

图1 左心耳封堵器 A.ACP2左心耳封堵器，锚定柱更多倒钩设计；B.国产LACBES左心耳封堵器，锚定柱微型倒钩一体化技术塑形，密封盘面向内弯曲

1.2.2 同期左心耳与房间交通封堵术及术后随访左心耳及先心病介入封堵术在全身麻醉下进行。常规消毒后铺洞巾，穿刺右侧股静脉，置入内外鞘管。如果患者年龄≥50岁，需行冠状动脉造影检查，穿刺右桡动脉，送入6 F多功能造影导管，行常规冠状动脉造影。静脉内送入端孔导管，行右心导管检查。导管经房间交通至左心房→左肺上静脉至末端，导入0.035 in（1 in=2.54 cm）260 cm加硬钢丝，沿导丝送入合适尺寸输送鞘管至左心房，于鞘内送入6 F猪尾导管至左心耳，分别行右前斜20°+头20°、右前斜20°及右前斜20°+足20°三个体位造影，测量左心耳开口直径及着陆区直径，结合术中TEE测量值选用比着陆区直径大1～2 mm左心耳封堵器，在输送鞘管导引下，用金属传送器将其送到左心耳处，首先释放锚定柱部分，使其锚定于着陆区，在左心耳开口内1～1.5 cm展开密封盘，稍微向外牵拉使其覆盖左心耳开口，行牵拉试验封堵器无移动后，经TEE和鞘管内手推对比剂，再次确认左心耳封堵器位置良好后释放封堵器。其后，根据ASD/PFO大小选用相应型号的封堵器，封闭房间交通。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）/TEE监测未见房间残余分流，对周围组织无影响，释放封堵器，最后撤出输送鞘管，伤口压迫止血，等待麻醉苏醒。术中使用肝素100 U/kg，术后予皮下注射低分子肝素4100 U/12 h、每日2次。预防性应用抗生素，口服氯吡格雷 75 mg、每日1次，阿司匹林100 mg、每日1次，连续6个月，其后长期口服阿司匹林 100 mg、每日1次。术后应用TEE即刻评价封堵疗效，测量LAAC放置后压缩率，观察封堵器边缘有无残余血流信号，血流束＞3 mm认为存在残余分流。围术期、术后30 d、90 d 应用TTE复查，术后180 d用TEE观察左心耳封堵器位置，有无血栓形成以及残余分流情况。随访记录卒中等并发症发生情况。心电图检查有无持续传导系统异常等情况。严重不良事件定义包括死亡、卒中、心脏压塞、心功能恶化再住院。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 16.0 软件进行数据分析。连续变量以±s或中位数表示，离散变量采用频数或百分比表示。离散变量采用chi-square 检验及Fisher精确概率法检验；离散变量分析采用单尾、双尾t检验，或方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料

2016年3月至2017年3月，经TTE检查筛选18例先天性房间交通合并AF患者（表1）。其中ASD 15例，PFO 3例。术前1周对患者行TEE检查，分别采用0°、45°、90°和135°切面观察左心耳形态，测量左心耳开口直径。术中TEE全程引导监测。AF卒中风险评分系统CHA2DS2VASc评分（2.4±0.8）分，出血风险HASBLED评分（3.1±0.5）分。左心耳形态和大小均符合LAAC适应证，患者知情后同意接受LAAC并同期房间交通封堵治疗。心脑血管疾病合并症包括充血性心力衰竭15例（83.3%），高血压病5例（27.8%），糖尿病2例（11.1%），脑栓塞或短暂性脑缺血发作史2例（11.1%）。

2.2 患者 LAAC并同期房间交通封堵结果

18例患者（ASD 15例，PFO 3例），根据术中造影，结合术中TEE及术前心脏大血管CT血管造影（CTA，7例）（图2）结果选取型号适合的左心耳封堵器。其中16例（ASD 13例，PFO 3例）应用LACBES左心耳封堵器，2例ASD 患者应用ACP2左心耳封堵器，即刻封堵成功率为100%，左心耳封堵器平均压缩率为11.8%（表2，图3）。1例因选取左心耳封堵器型号不满意，在着陆区释放后，经轻微牵拉封堵器移位，成功撤回并重新选择合适封堵器，牵拉试验无移位后释放，经反复操作未见心脏压塞等并发症发生。所有患者均在LAAC后成功置入房间封堵器。1例57岁ASD女性患者经右心导管监测平均肺动脉压50.7 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺总阻力4.9 Woods，左心室舒张末期容积指数 29.3 ml/m2，选用46号国产ASD封堵器，人工制作1 cm孔洞，成功置入后，复测平均肺动脉压26.7 mmHg，给予静脉泵入米力农强心、口服波生坦降低肺动脉压力后顺利出院。术中和术后即刻经TEE监测无气栓、心包积液、血栓、出血相关并发症发生。

表 1 纳入研究的18例患者的一般临床资料

图2 左心耳封堵器选择依据 A.TEE 90°左心耳开口直径、着陆区及深度测量（白、绿色）； B.多普勒超声显示左心耳内血流情况（黑色）；C.心脏及大血管CTA下左心耳形态及解剖位置观察（黑色箭头）；D.CTA下多角度测量左心耳开口直径、着陆区及深度（黑色实线）

表2 LAAC同期房间交通封堵术结果

2.3 患者术后并发症发生情况

围术期封堵成功率为94.4%。1例47岁男性ASD患者，应用32号LACBES左心耳封堵器，52号SHSMA ASD封堵器，术中操作顺利，无重复释放左心耳封堵器，术后30 h突然出现心脏压塞，床旁TTE见大量心包积液，即刻局麻下行心包穿刺术，放置引流管。动态观察TTE见仍有心包积液，间断性抽出1250 ml血性心包积液，于术后第5天转至心外科行手术治疗。术中证实左心房与左上肺静脉交界部的左心耳封堵器置入处破裂出血，术后恢复良好，于外科术后第9天出院。其余17例患者于封堵术后第3天TTE复查示封堵器位置满意、固定良好、无残余分流，心电图较术前无明显变化，顺利出院。

图3 LAAC并同期房间交通介入封堵过程 A.经房间交通，送入猪尾导管行左心耳造影，可见左心耳呈分叶型；B.左心耳封堵器完全释放后，手推对比剂造影及TEE检测左心耳封堵器位置及残余分流情况；C.应用国产LACBES左心耳封堵器行LAAC 并同期行ASD封堵术后透视观察封堵器形态及位置；D.应用ACP2左心耳封堵器行LAAC 并同期行ASD封堵术后X线前后位图像；E.应用国产LACBES左心耳封堵器行LAAC并同期行PFO封堵术后X线左侧位图像

2.4 患者术后随访结果

17例纳入随访研究，随访完成率94.4%，中位随访时间为12.3（6～19.2）个月。围术期及随访期间严重不良事件3例，发生率为16.7%。1例患者应用26号LACBES左心耳封堵器和46号SHSMA ASD封堵器，于术后第17天出现恶性心律失常猝死，其余患者在平均随访时间（11.8±3.0）个月内无新发心脏压塞、脑血管或外周血管栓塞、出血相关并发症。16例（88.9%）完成术后30 d、90 d TTE及术后180 d TEE随访，显示封堵器形态良好，位置固定，表面均未见血栓形成，封堵器边缘未见残余分流束（图4）。16例中术前9例NYHA心功能分级 级，其中6例心功能改善至 级，2例心功能改善至 级，1例随访心功能未见明显改善，于术后140 d 因充血性心力衰竭再入院治疗。随访期间LVEF较术前，差异无统计学意义（F=0.82，P=0.52，图5）。

图4 术后180 d 经食管超声心动图随访 A.房间隔缺损封堵器（黑色箭头）表面无血栓形成，无残余分流；B.LACBES左心耳封堵器（红色箭头）形态良好，位置固定，表面均无血栓形成，封堵器边缘未见残余分流束

3 讨论

图5 随访术后心功能改变 A.16例中15例（93.8%）NYHA分级水平得到改善；B.左心室射血分数变化柱状图，左心室射血分数较术前差异无统计学意义

2002年Sievert等［6］首次报道LAAC预防AF患者血栓栓塞事件的可行性。PROTECT AF研究［7］发布了该技术的长期随访结果，LAAC在预防栓塞的有效性方面不劣于甚至优于华法林药物治疗，相较于传统药物治疗可显著降低致死性脑血管意外的相对风险度。既往研究提示，房间交通是静脉系统与体循环之间的异常通道，容易造成矛盾性血栓［6-7］。而房间交通是卒中的独立风险因素，在非瓣膜性AF患者中存在房间交通将显著加大卒中风险。AF是房间交通最常见的并发疾病，随着患者年龄增大，特别是ASD可引发右心系统增大重构，左心房血容量增多，心房壁间质纤维化，继而导致发生心房的电学解剖重构，更易于发生AF，在年龄≥60岁ASD患者中AF检出率高达52%［5］。抗凝药物预防AF相关卒中是目前临床上广泛应用的治疗策略，但传统抗凝药物华法林的治疗窗窄，只有50%～60%患者可维持国际标准化比值（INR）在治疗范围，严重出血并发症发生率较高，而新型口服抗凝药物患者服用依从性较差，且增加远期出血风险。因此，对于存在房间交通且无法耐受抗凝治疗的非瓣膜AF患者，同期封堵左心耳及房间交通是预防卒中和纠正异常血流动力学的有效措施。

本研究中通过房间交通径路的LAAC成功率达100%，有效避免房间隔穿刺相关并发症的发生。尽管既往在介入手术中房间隔穿刺并发症发生率较低，但心脏穿孔、心血管破裂、气栓、血栓等并发症将严重影响预后。利用房间交通的手术操作成功率较高，不会因为房间隔穿刺无法完成而被迫终止手术，因此PFO/ASD提供了安全有效的房间交通径路。此外，利用房间隔路径的另一优势就是不会造成医源性ASD。Koermendy 等［8］报道因房间隔穿刺造成的医源性ASD，在术后6个月TEE观察下仍有5%患者存在持续的左向右分流，研究还显示这种医源性缺损趋向于自发愈合，最大22 F输送鞘造成医源性ASD在18个月后80%患者可自发闭合［9］。虽然相较PFO这种医源性ASD往往微不足道，但仍有矛盾性血栓发生的概率，肺动脉高压及右心功能不全的潜在风险。与经房间隔穿刺入径相比，本研究18例经房间交通入径手术时间更短，有效避免房间隔穿刺潜在并发症的发生。但经房间交通入径同期封堵术可使手术操作难度增大，对于较大的ASD，输送鞘管难以固定，容易移动造成重复操作。由于房间隔上PFO位置相对较高，偏向头侧，左心耳输送鞘管通过房间交通达到合适的左心耳位置操作难度相对较大，研究中3例PFO均成功封堵，提示经PFO行LAAC的可行性。同期先行LAAC再行ASD/PFO封堵可较好地利用房间交通的解剖优势而简化手术操作，但需注意LAAC后即刻行ASD/PFO封堵，如果出现左心耳封堵器脱落则无法通过房间交通快速介入取伞，因此建议LAAC完成后观察10～15 min后再行ASD/PFO封堵。

Gafoor等［10］回顾了ASD/PFO伴AF患者行LAAC的临床经验。主要并发症：在先行LAAC择期再行ASD/PFO封堵组出现2例心脏压塞，行心包穿刺引流后好转；同期行LAAC和ASD/PFO封堵组1例穿刺位点出血。本研究中1例ASD患者，术后30 h因左心耳封堵器致使左心房与左上肺静脉交界处磨损破裂，出现心脏压塞后转外科手术。因此，封堵器释放后及时造影观察对比剂充盈情况以及封堵器形态，TEE监测以及术后的严密观察至关重要。1例患者术前合并肺动脉高压、心力衰竭及心律失常等疾病，出院前复查示封堵器位置正常，无残余分流，情况良好，但于术后第17天猝死，根据当时抢救记录，考虑该受试者死于肺动脉高压危象、急性心力衰竭致恶性心律失常可能性较大。同期手术的潜在弊端是一旦术后出现感染性心内膜炎，感染源较难判断。新近对于较大ASD伴有左心房内径增大的非AF患者，Kuwata等［11］报道行房间交通封堵术的同时预防性行LAAC 的探索。中期随访结果显示无不良事件发生，无主要终点事件发生，所有患者术后均未出现AF，是否应该在左心房增大的先天性房间交通患者中扩大LAAC的适应证仍存在争议。

本研究应用的新型国产LACBES封堵器在结构上与前期应用的国外ACP2左心耳封堵器类似［12］。区别在于LACBES封堵器的锚定柱与密封盘采用不同硬度的镍钛合金编制而成，锚定柱硬度强于密封盘。这种设计能使锚定柱在着陆区稳定置入，而密封盘覆盖开口弹性更大以尽可能减少对左心房或左心耳壁的损伤。密封盘面塑形上微向内凹，降低盘面边缘的直接剪切力对周围组织损伤，尽可能避免磨蚀现象，降低相关风险。微型倒钩在锚定柱上一体化塑形，保证封堵器多次完全撤回和释放不会影响封堵器结构与功能。本研究中涉及的封堵器反复释放回撤等重复操作未见相关并发症发生，左心耳封堵器位置满意，无残余分流，可获得较高的完全封堵率，短期随访未见血栓形成，显示出新型国产左心耳封堵器的优势。

本研究充分验证了先天性房间交通伴有AF患者经房间交通行LAAC成功率高，操作安全可行，同期行房间交通介入治疗的短中期随访结果良好。严格的病例筛选、谨慎规范化操作、围术期及随访期的严密监护对于实施同期一站式介入封堵至关重要。