影响2型糖尿病患者糖类抗原199水平的危险因素分析

李 彬，刘翠平，郑晓敏，崔丽梅，严晔华，陈晓燕，陶 静

(清华大学附属北京市垂杨柳医院内分泌科，北京 100022)

近年来，糖尿病患者恶性肿瘤的发病率逐年升高的现象逐渐引起人们重视。2型糖尿病患者中以消化道肿瘤的发病率占第一位，其中胰腺癌的发病率高于非糖尿病患者[1-2]。糖类抗原(CA)199是一种胃肠道肿瘤相关的糖类抗原，是胰腺癌、直肠结肠癌、原发性肝癌、卵巢癌、肺腺癌的主要标志物，其中胰腺癌时升高最为明显，但同时也是非特异性肿瘤相关抗原，很多良性疾病如急慢性胰腺炎、胆道梗阻、肝硬化、肾功能不全等良性疾病也会导致CA199升高。常有2型糖尿病患者在社区或体检时发现CA199高于正常值上限而怀疑患有消化道肿瘤而进行进一步检查。本研究旨在探讨影响2型糖尿病患者CA199升高的相关因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年9月至2017年9月本院内分泌科住院的2型糖尿病患者269例，患者均在朝阳区南部社区居住3年以上。2型糖尿病的诊断依据1999年WHO的2型糖尿病诊断标准。排除标准：有急慢性胰腺炎病史；胰腺手术外伤史；合并胆道梗阻、肝硬化、肾功能不全等疾病；既往明确有肿瘤病史，此次入院后经消化道超声、腹部增强CT或胃肠镜检查证实为新发肿瘤的2型糖尿病患者。入选的269例患者中男136例，女133例。根据测得CA199的数值按4分位法将268例患者分为A组，A组70例，男33例，女37例，CA199≤Q1，即CA199为1.0～12.3 U/L；B组64例，其中男35例，女29例，Q112.3～19.2 U/L；C组67例，男33例，女34例，Q219.2～32.0 U/L；D组68例，男35例，女33例，Q332.0～123.2 U/L。

1.2仪器与试剂 血浆葡萄糖采用葡萄糖氧化酶法测定，总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用酶法进行测定，丙氨酸氨基转移酶(ALT)用紫外吸收(UV)法进行测定，尿素氮用酶法进行测定，肌酐用速率法进行测定，上述指标检测均采用PUZS-300全自动生化分析仪、相应的试剂、质控品及定标液。糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相亲和层析法测定，使用仪器为英国DREW SCIENTFIC公司的糖化血红蛋白分析仪。CA199采用化学发光法测定，使用罗氏E601电化学发光免疫分析仪、罗氏原装试剂、标准品、质控品组成的检测系统进行检测，正常值范围为0～37 U/L。

1.3方法 记录研究对象年龄、性别，测量身高、体质量，并计算体质量指数(BMI)[BMI=体质量(kg)/身高(m)2]；测量腰围、血压；研究对象禁食10～12 h，卧位静脉采血，检测ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、空腹血糖、空腹C肽、HbA1c水平。进食100 g馒头后测定餐后2 h血糖、餐后2 h C肽。

2 结 果

2.14组患者呈正态分布的临床资料比较 4组患者年龄、BMI、舒张压、ALT、尿素氮、肌酐、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽比较，差异无统计学意义(P>0.05)。4组患者腰围、收缩压、LDL-C比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.24组患者呈非正态分布的临床资料比较 4组患者糖尿病病程、HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)，4组患者TC、TG、HbA1c的比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3CA199与其他观察指标的相关分析 CA199与TC、TG、LDL-C、HbA1c呈显著正相关(P<0.05)。见表3。

表1 4组患者一般情况比较

组别nLDL-C(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)空腹C肽(ng/mL)餐后2 h C肽(ng/mL)A组702.82±0.975.8±1.864.0±17.512.4±5.317.1±7.11.40±0.902.94±1.95B组643.27±1.14△5.8±2.668.4±14.813.3±8.118.3±8.21.48±0.723.05±1.64C组673.01±1.185.6±2.257.2±12.314.1±6.918.2±8.21.60±0.692.97±1.33D组683.80±2.13*#△6.2±2.562.5±17.115.1±6.5*22.6±6.3*1.69±0.84.00±2.01F6.0030.6701.6202.0331.8310.2340.713P0.0010.5710.1850.1100.1550.8720.548

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05；与C组比较，△P<0.05

2.4影响CA199的多因素Logistic回归分析 以CA199为因变量，以TC、TG、LDL-C、HbA1c为自变量进行多因素Logistic回归分析，显示HbA1c、TC、TG、LDL-C是影响CA199的独立危险因素(P<0.05)，其中HbA1c的影响可能最大。见表4。

表2 4组患者呈非正态分布的临床资料的比较[M(Q1,Q3)]

表3 CA199与观察指标的Pearson相关分析

表4 影响CA199的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

CA199是一种含黏液成分的大分子糖蛋白，是Lewis抗原的一部分，其结构为唾液酸化的Ⅰ型乳糖系岩藻五糖，是能被人结肠癌细胞系SWl6作为免疫原制备的单抗19-9所识别的抗原，可被包括肿瘤细胞在内的多种细胞表达。CA199作为肿瘤的主要标志物，其中以胰腺癌发生时升高最为明显，其诊断胰腺癌的灵敏度为70%～90%，特异度为68%～91%[1]。CA199除了可作为筛查胰腺癌的特异性标志物外，近年来作为糖尿病患者胰腺受损的标志物也越来越引起临床医生和研究者的重视。国内外横断面的研究显示，2型糖尿病患者的血清CA199的水平明显高于非糖尿病患者[3-7]。有学者研究发现，当血清CA199大于10.83 U/mL 时，其发生糖耐量受损的可能性较大；当血清CA199大于34.30 U/mL时，84%的糖尿病患者同时伴随有其他临床代谢性疾病[8]。本研究相关分析也显示血清CA199除了与HbA1c呈正相关外，与TC、TG、LDL-C均存在显著正相关。因此，在2型糖尿病患者中，血清CA199的升高可能与代谢紊乱相关。

多因素Logistic回归分析表明2型糖尿病患者的HbA1c、TC、TG和LDL-C是影响血清CA199水平的独立危险因素，HbA1c和TC是影响血清CA199的主要因素。目前鲜有研究明确揭示糖脂代谢水平对血清CA199的影响机制。有学者认为在高血糖状态下，胰腺β细胞被脂肪细胞或纤维结缔组织所替代，淀粉样物质沉积于胰岛内导致细胞变性坏死，核细胞内的糖蛋白包括CA199大量释放入血，故血清CA199水平轻度升高[5]。但也有研究认为HbA1c的升高反映了慢性葡萄糖毒性，是源于长期血糖控制不佳造成的慢性氧化应激的结果[9]。研究发现代谢严重紊乱的糖尿病患者，如糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗昏迷患者在代谢状态改善后其血清CA199明显下降[10]。在2型糖尿病患者中，这种造成CA199水平轻度升高的针对胰岛细胞的炎性损伤可能是独立于胰岛内分泌功能之外的涉及胰腺外分泌的炎性过程[11]。

最新的研究发现，与糖尿病相关的胰腺癌和2型糖尿病相比存在不同的代谢途径。对于非糖尿病患者胰腺癌的筛查要基于血清代谢组学和临床特征，血清CA199检测可能是有价值的手段[12]。本研究发现非恶性肿瘤的2型糖尿病患者中HbA1c、TC、TG、LDL-C水平是影响CA199的独立危险因素(P<0.05)。这种血清CA199的轻度升高与非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高存在本质的不同。本研究中血清CA199水平轻度升高可能原因为糖脂代谢紊乱造成针对胰岛细胞的炎性损伤。与研究[6]血清CA199水平升高与空腹及餐后2 h C肽呈负相关性不同，本研究未发现血清CA199水平升高与空腹及餐后2 h C肽有相关性，但随着血清CA199水平升高空腹C肽有逐渐升高的趋势。因此，推测本研究中血清CA199水平升高与糖脂代谢紊乱相关可能是胰岛素抵抗的结果。这种糖脂代谢紊乱针对胰岛细胞的炎性损伤可能是可逆的。在糖脂代谢紊乱被纠正后，血清CA199水平可能会有所下降，而不像非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高是持续逐渐升高。在非恶性肿瘤的2型糖尿病患者中，CA199等多种肿瘤标志物被证实确实有所升高，而这种升高受血糖控制水平及脂代谢水平影响，若CA199等轻度升高，应在成功控制代谢指标后重新检测。因此，在2型糖尿病患者中发现CA199等肿瘤标志物升高应该谨慎鉴别[13]。

综上所述，2型糖尿病患者的血清CA199与糖脂代谢水平有关。HbA1c及脂代谢水平升高可能是影响2型糖尿病患者血清CA199水平的主要因素。血清CA199升高反映了严重的糖脂代谢紊乱对胰腺的损伤，这种损伤与胰腺癌等恶性肿瘤发病机制是否相关目前并不明确。2型糖尿病患者血糖及血脂控制水平与CA199的关系或许反映了糖脂毒性与胰腺外分泌的关系。血清CA199作为消化道肿瘤标志物之一，检测方便，在社区及体检中已经广泛开展，但其在糖尿病患者中轻度升高并不一定是恶性肿瘤的表现，可能还与血糖控制不佳有关。对于CA199轻度升高的2型糖尿病患者可在血糖控制达标后连续监测CA199，如逐渐下降至正常范围，则这种升高可能是严重的糖脂代谢紊乱对胰腺的损伤所致。