甲基化剂N,N,N-三甲基苯基氯化铵的合成

赵松福，段浩然，吴莎，苗庆柱

（国药集团工业有限公司，北京 101301）

烷基化反应指的是将有机物分子碳、氮、氧等原子上引入烷基，合成有机化学品的反应。被烷基化物主要有烷烃及其衍生物、芳香烃及其衍生物。其反应主要分为C-烷基化、N-烷基化、O-烷基化三类。甲基化反应是有机化合物分子中的氢被甲基（-CH3）取代的反应，是烷基化的一个反应类型。

烷基化反应被国家安监总局列为首批重点监管的危险化工工艺，其具有危险特点：（1）反应介质具有燃爆危险性；（2）烷基化催化剂具有自燃危险性，遇水剧烈反应，放出大量热量，易引起火灾甚至爆炸；（3）烷基化反应都是在加热条件下进行，原料、催化剂、烷基化剂等加料次序颠倒、加料速度过快或者搅拌中断停止等异常现象容易引起局部剧烈反应，造成跑料，引发火灾或爆炸事故。因此，选择合适的甲基化剂进行甲基化反应十分必要。

1 制备路线

三甲基苯基氯化铵（Phenyltrimethylammonium Chloride）是一种相转移甲基化剂，为白色晶状固体，具有反应温和、安全性高、使用方便、成本低廉等特点，在合成工业中具有较大优势。其分子式为C9H14ClN，化学式如图1所示。

图1 苯基三甲基氯化铵化学式

当前文献检索中，三甲基苯基胺盐的合成文献较多，而氯化铵文献较少，主要的三甲基苯基胺归纳如下。

（1）N,N-二甲基苯胺与卤代甲烷（X-CH3）反应，生成三甲基苯基胺的卤盐（X-）；在专利US20110293519和专利CN105732395专利中分别使用碘甲烷[1-3]及溴甲烷[4]进行制备，以US20110293519碘甲烷为例，合成路线如图2所示。

图2 三甲基苯基胺碘盐的制备

（2）N,N-二甲基苯胺与硫酸二甲酯反应，生成三甲基苯基胺的硫酸甲酯盐，合成路线如图3所示。

图3 三甲基苯基胺硫酸甲酯盐的制备

根据以上文献，可以获得各种三甲基苯基胺盐类，并且还可以使用苯胺作为起始原料进行目标产物的合成[5]，均可以获得目标产物[6]。但均无法获得三甲基苯基氯化铵[7]。想要获得三甲基苯基氯化铵，用N,N-二甲基苯胺与氯甲烷直接反应获得或使用以上产生的盐继续制备获得[8]；氯甲烷由于成本高，不易获得，并且存在使用风险，未进行实验。

本文对三甲基苯基氯化铵的合成进行了实验，按以下路线进行操作制得三甲基苯基氯化铵：用N,N-二甲基苯胺与硫酸二甲酯反应[9]，制备得到三甲基苯基胺的盐。将三甲基苯基胺的盐溶解于甲醇中，通过阴离子交换树脂，获得三甲基苯基氯化铵1的溶液[10]。将溶液浓缩，过滤干燥获得三甲基苯基氯化铵的纯品。反应条件易于操作，适宜工业化生产，反应总收率85.39%。三甲基苯基氯化铵的合成路线见图4。

图4 三甲基苯基氯化铵的制备路线

2 实验部分

2.1 三甲基苯基胺盐（2）的制备

将24.8g（0.20mol）N,N-二甲基苯胺用100mL二氯甲烷搅拌溶解，加热至40 ℃，使用滴液漏斗滴加25 g（0.20mol）硫酸二甲酯，约20min加完。继续搅拌3 h，反应液自然升温至50 ℃，产生大量结晶。继续加热反应液至回流2 h。2 h后自然降温至室温，然后冰浴0℃左右搅拌2 h，大量晶状固体。过滤晶状固体并干燥，得45.5 g（0.18mol）白色或类白色固体（2），收率92%。

2.2 三甲基苯基氯化铵1的制备

准备500g 717型强碱性离子交换树脂装入柱内，提前用2.5L 1mol/L盐酸溶液冲洗树脂，再用5L水将树脂冲洗干净，继续用2.5L甲醇将树脂柱内水置换出，树脂柱备用。将45.5 g（0.18mol）固体（2）加入200 mL甲醇中，将甲醇加热至50℃，搅拌30 min，观察甲醇中固体全部溶清。将（2）的甲醇溶液流过树脂柱，收集流过液体，浓缩至100g左右，搅拌降温至室温析晶2 h，过滤并干燥。得到30 g白色固体三甲基苯基氯化铵1，收率92.8%。两步总收率85.39%。

三甲基苯基氯化铵有非常强的吸湿性，容易吸湿成水状，需要烘干后密封保存。制备出的三甲基苯基氯化铵进行结构鉴定，图5为核磁检定图谱，图6为红外图谱，确认其为目标产物三甲基苯基氯化铵。

图 5：1H-NMR （D2O，400MHz）：δ7.83（d,J=8 Hz, 2H），7.63～7.58 (m, 3H), 3.63 (s, 9H)

3 结论

图5 三甲基苯基氯化铵1H-NMR

图6 三甲基苯基氯化铵红外图谱（KBr）

作为温和的适合工业化的甲基化反应试剂，N,N,N-三甲基苯基氯化铵可以通过以上步骤进行合成，并且得到合格产品；通过结构鉴定，所产生产品为N,N,N-三甲基苯基氯化铵，产品生产过程安全，适合工业化生产。