耳后与全身应用糖皮质激素治疗突发性耳聋系统评价与meta分析

王海茹王海涛郝玲

1中南大学湘雅医学院附属海口医院耳鼻喉科（海口570208）

2吉林大学第二医院耳鼻喉科（长春130000）

3吉林省职业病防治医院耳鼻喉科（长春130000）

突发性聋（简称突聋，sudden sensorineural hearing loss,SSNHL）是指在72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dBHL[1]，糖皮质激素是治疗突发性聋最常用的药物。本研究通过检索随机对照文献系统评价耳后注射与全身应用糖皮质激素治疗突发性聋的有效性和安全性，为医生和患者合理选择最佳临床方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法均纳入。语种限定为中英文。

1.1.2 研究对象：纳入研究的患者突聋诊断明确（符合2005年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的突发性耳聋诊断标准[1]），排除脑卒中、鼻咽癌、听神经瘤等严重疾病，纳入研究不论是否含有高血压、糖尿病患者，种族、年龄、性别、病程不限。

1.1.3 干预措施：实验组经耳后筛区给予糖皮质激素，对照组全身给予糖皮质激素（口服或静脉滴入均可），其余干预措施一致，可同时给或不给予常规治疗。

1.1.4 疗效评价指标：1.痊愈：受损频率听力恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平；2.显效：受损频率听力平均提高30dB以上；3.有效：受损频率听力平均提高15～30dB；4.无效：受损频率听力平均提高不足15dB。比较耳后用药组和全身用药组有效性的差异。

1.1.5 排除标准：①既往接受治疗；②有全身其它疾病不能耐受激素治疗的患者；③重复发表的文献；④非随机对照试验；⑤无对照组试验；⑥药理学、药动学、药物不良反应等动物研究和非临床试验。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed，Cochrane，Embase，CBM，CNKI，维普，万方数据库，根据检索结果修正完善检索式，系统全面的收集2017年5月以前国内外公开发表的关于耳后注射与全身应用糖皮质激素首次治疗SSNHL的文献，检索语言为中文和英文。中文检索词为：突发性耳聋、突发性聋、突聋、突发性感音神经性耳聋、特发性聋、特发性耳聋、特发性感音神经性聋；类固醇激素、甲强龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、糖皮质激素、激素；耳后、乳突、注射。英文检索词为：sudden hearing loss，sudden deafness，sudden sensorineural hearing loss，idiopathic sensorineural hearing loss，corticosteroids， dexamethasone， betamethasone,methylprednisolone,steroids，glucocorticoid，postauricular injection，mastoid.

1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane Handbook 5.1[2]评价纳入文献质量。由两名评价者独立提取被纳入本次系统评价文献中的原始数据。如意见不一致，与第三方讨论裁定。最终评定结果以Risk of bias graph和Risk of bias summary显示，依照PICO原则，对各个研究的研究方案、纳入标准等资料制作表格并提取文献中的原始数据，包括：①纳入研究的基本信息，即研究题目、作者姓名、发表杂志时间等；②研究对象的基本特征，即各组的例数、年龄等；③干预措施的具体细节和随访时间；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.2软件对提取的数据进行Meta分析。检验纳入文献的异质性。若P＞0.1，I2＜50%，提示无异质性，采用固定效应模型，若P≤0.1，I2≥50%采用随机效应模型，计算二分类资料的相对危险度（Relative risk，RR）和95%的可信区间（Confident interval，CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

截止2017年5月文献检索及筛选结果按系统综述信息收集流程图（PRISMAP）完成，共检索中文文献457篇，英文文献580篇，阅读题目剔除不相关文献，阅读摘要、全文排除重复及不符合纳入标准文献，英文文献检索到耳后注射激素治疗突聋的文献，为非随机对照试验设计，故未能纳入研究，最终纳入18篇中文文献（图1）。

图1 文献检索及筛选图Fig.1 Flow chart of the included articles

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。纳入文献18篇（表1），1915耳。给药方式为耳后乳突注射，注射药物为甲泼尼龙琥珀酸钠[3-17]，曲安奈德注射液[18]，地塞米松[19]；全身应用激素的药物和方式为口服泼尼松[10,13-15,20]，地塞米松静滴或静脉注射[3-7,9,11，12,15-20]，甲强龙静滴[8]。部分文献同时报道了鼓室给药，注射药物分别为甲强龙和地塞米松[7,8,14]。所有文献都记录了治疗前后听阈改善情况，并统计了有效率和治愈情况，2篇文献按听力曲线分型并记录不同听力曲线[5，6]。而一些学者研究了低中频型突发型耳聋[10,13,18]、中高频下降性突聋[9]、平坦型突聋[17]的治疗情况。5 篇文献[3,5,12，13,15]报道耳后注射激素的不良反应。

2.3 纳入文献质量评价：采用Cochran Handbook 5.0评价文献质量，整体文献研究质量不高。除2篇文献基线不详外[5,7]，基线都具有可比性，文献均存在较高的选择性偏倚风险，文献评价风险评估表见图2-3。

图2 纳入文献的偏倚风险评估表Fig.2 Risk of bias graph.Review authors’judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

图3 纳入文献的偏倚风险评估表Fig.3 Risk of bias summary:review authors'judgements about each risk of bias item for each included study

2.4 耳后注射与全身用药组治疗突聋的总有效率比较

纳入16篇文献（图4），均报道了治疗的总有效率，共纳入了1407例，耳后注射组684例，全身激素治疗组723例。异质性检验P=0.41，I2=4%，各研究间具有同质性，使用固定效应模型分析。结果显示耳后注射激素组与全身应用激素组间差异有统 计学 意 义，RR=1.12，95%CI=1.05-1.19，P=0.0003，*P＜0.05，耳后注射激素比全身应用激素治疗突发性耳聋可获得更高的有效率，分析漏斗图比较对称，提示发表偏倚性较小（图5）。

表1 纳入研究基本特征Table 1 Characteristics of Trials Comparing Postotic Steroid to Systemic Steroid

图4 耳后注射激素组与全身应用激素组治疗突发性耳聋总有效率比较Fig.4 Forest of plot of comparison:PST verus SST for effective rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

图5 耳后注射激素组与全身应用激素组有效率漏斗图Fig.5 Funnel plot of comparison:PST verus SST for effective rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

2.5 耳后与全身应用激素治疗突聋的痊愈率比较纳入18篇文献（图6），各研究之间具有同质性（P=0.18，I2=24%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，耳后注射激素组与全身应用激素组间差异具有统计学意义（RR=1.25，95%CI=1.10-1.41，P=0.0004,*P＜0.05），即耳后注射激素组比全身应用激素组治疗突发性耳聋有更高的痊愈率。

图6 耳后注射激素组与全身应用激素组治疗突发性耳聋痊愈率比较Fig.6 Forest of plot of comparison:PST verus SST for cure rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

2.6 耳后注射与全身应用激素组治疗突聋在不同听力曲线类型方面的比较

本研究纳入的18篇文献中仅有2篇[7-8]以不同听力曲线类型对比分析，其余低频下降型3篇，高频下降型1篇，平坦下降型1篇。进行分型治疗的meta分析（图7），各分型研究（P=0.37，I2=5%；P=0.06，I2=71%；P=0.50，I2=0%；P=0.65，I2=0%），故采用随机效应模型。结果显示，两种治疗方法对低频听力曲线类型的突聋疗效差异有统计学意义(P=0.006,*P＜0.05)，但尚不能认为其在治疗高频、平坦和全聋听力曲线类型的突聋中的疗效差异有统计学意义(P=0.21,0.42,0.09,均P＞0.05)。

图7 耳后用药组与全身用药组队不同听力类型的治疗效果Fig.7 Forest of plot of comparison:PST verus SST for efficacy of different hearing loss type.PST indicates postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy,HFD,high-frequency deafness;LFD,low-frequency deafness;FTD,flat-type deafness;CD,complete deafness

2.7 安全性

有4篇文献[3,13,15,18]报道了耳后注射激素的不良反应，主要为耳后疼痛。2例有短暂眩晕，1例轻微困倦，所有耳后激素组患者治疗期间均无血压升高和血糖的明显升高。有5篇文献[5,7,12-13,15]报道了全身应用激素的不良反应，其中5例血压升高，32例血糖升高，3例胃部不适，4例血小板增加，轻微困倦嗜睡5例，口干4例，食欲下降1例。

3 讨论

突发性耳聋是一种原因不明的感音神经性耳聋，目前公认的突聋标准治疗方案采用的是糖皮质激素，使用途径包括口服、静脉滴注，鼓室内注射等[22]。全身给药需要通过内耳的血-迷路屏障，在取得疗效的同时，存在广泛的副作用和禁忌症[23]。有研究表明耳后注射激素对突发性耳聋有效[24,25]。本文旨在分析激素的耳后注射及全身给药的治疗效果及安全性。采用系统分析的方法，全面系统地收集了国内外关于耳后注射激素和全身应用激素治疗突发性耳聋的文献，并对此进行meta分析，评价两种给药途径的有效率、痊愈率和安全性。研究共纳入18篇文献，采用Cochrane Handbook 5.0评价纳入文献质量，Revman 5.2软件进行meta分析，经敏感性分析后纳入16篇文献进行总有效率的meta分析发现耳后注射激素组优于全身应用激素组。同时18项研究纳入痊愈率的meta分析发现，耳后注射组治疗突发性耳聋亦优于全身应用激素组。全部研究中仅有2篇文献严格按照不同听力曲线类型分类对比分析[5,6]。我们对纳入的部分研究进行不同听力分型进行meta分析，仅有低频突聋耳后和全身激素治疗的疗效比较差异有统计学意义，并且尚不能认为耳后注射治疗和全身激素治疗对高频、平坦和全聋型治疗差异有统计学意义。由于纳入各型的研究仅有2-3篇，样本量较少，所以此听力分型meta分析可信度不高。有4篇文献[3,13,15,18]报道了耳后注射激素的不良反应，主要为耳后疼痛，全身应用激素组不良反应包括血糖、血压升高，胃部不适、血小板增加等[5,7,12-13,15]。可见耳后注射激素治疗组的不良反应相对全身应用激素组少。实验研究表明，耳后注射药物较静脉应用药物在耳蜗内停留的时间更长[26]，达峰浓度时间快，半衰期较长，起效相对鼓室给药快，且维持时间较鼓室给药时间长[27]，耳后给药后，药物在体循环血中相对全身给药保持较低浓度水平，从而降低了糖皮质激素引起的全身副作用[28]。特别是对于糖尿病和高血压等突发性耳聋患者适用，既可以避免全身应用激素的血压升高、血糖升高等不良反应，又可以避免鼓室内注射激素引起的鼓膜穿孔、中耳感染等副作用。

虽然耳后注射激素治疗突发性耳聋疗效优于全身激素治疗组，不良反应少。但由于本研究为二次研究，还存在一定的局限性，如纳入的文献质量不高，如部分文献未描述具体的随机方法，无分配隐藏，结局数据不完整等；部分研究的纳入对象含高血压、糖尿病等基础疾病，可能对结果产生影响；应用的药物不完全相同，疗程有差异；听力曲线类型分类基线不一致。因此有待于进行大样本、听力曲线类型分型一致的前瞻性高质量的随机对照研究，为临床提供更为可靠的依据。