重组促卵泡素β与高纯度尿促卵泡素对体外受精-胚胎移植结局的影响*

张春花,谭小兰,滕 晓,禤 丽,余绍玲,莫 毅

广西壮族自治区卫生计生委生殖中心(南宁 530021)

主题词 体外受精 胚胎移植 妊娠结局 @重组促卵泡素β @高纯度尿促卵泡素

体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)又称试管婴儿技术，是一种人工辅助生育技术。在IVF-ET周期中，卵巢刺激阶段起着重要作用，是在可控制的范围内给予药物治疗，诱发多卵泡发育和成熟，以获得更多卵子，提高妊娠率，此阶段又称控制性超促排卵(COH)，COH是IVF-ET过程中不可或缺的重要环节。目前，国内COH的促性腺激素(Gn)类药物主要有国产高纯度尿促卵泡素(HP-uFSH)和进口重组促卵泡素(r-FSH)。r-FSH根据组成亚基不同，分为r-FSHα、r-FSHβ两种类型，对应的药物分别是注射用重组尿促卵泡激素和重组促卵泡素β注射液。本研究目的是对r-FSHβ、HP-uFSH在IVF-ET中的疗效和临床结局进行对比分析，以期更好地指导临床治疗。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年10月至2017年9月在我中心行IVF-ET长方案助孕的患者511例，其中基因重组促卵泡素β(r-FSHβ)组297例，高纯度尿促卵泡素(HP-uFSH)组214例。其中原发性不孕149例，继发性不孕362例，不孕年限1～20年。不孕原因中，女方因素284例，男方因素25例，双方因素202例。两组患者年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、基础血清促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)值均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、LH、E2值比较

2 COH方案 所有患者均采用黄体中期降调节长方案，于排卵后第7天开始肌肉注射长效注射用醋酸曲普瑞林(达菲林，3.75 mg/支，IPSEN PHARMA BIOTECH-Signes-法国)1 mg或1.25 mg或1.875 mg，14～21 d垂体达到降调节标准(降调节标准FSH<5 mIU/ml，LH<5 mIU/ml，E2<50 pg/ml，子宫内膜厚度<5 mm、双侧卵巢无功能性囊肿)后，r-FSHβ组和HP-uFSH组分别给予重组促卵泡素β注射液(普丽康，100 IU或50 IU/支，N.V.Organon)100～300 IU和注射用尿促卵泡素(丽申宝，75IU/支，丽珠集团丽珠制药厂)150～350 IU启动促排卵，用药第5天后根据卵泡数目、卵泡直径和血清中FSH、LH、E2水平调整Gn用量，当2～3个主导卵泡直径达到18 mm，平均每成熟卵泡E2水平为200～300 pg/ml 时，停用Gn，并于当晚9点注射注射用绒促性素(HCG，2000 IU/支，丽珠集团丽珠制药厂)及重组人绒促性素注射液(艾泽，250 mg/支，Merck Serono S.p.A.)，36 h后在B超引导下经阴道行穿刺取卵，根据不孕情况行常规IVF-ET或卵母细胞浆内单精子(ICSI)注射，16～20 h观察受精情况，第3～5天在B超引导下行胚胎移植术，移植1～2枚胚胎。移植第14天测定血HCG，阳性者于移植术后30 d行B超检查明确妊娠囊大小位置，有无胎心搏动，观察到孕囊确定为临床妊娠。

3 黄体支持 取卵当日给予黄体酮胶囊(益玛欣，50 mg/粒)口服，2次/d，每次100 mg，胚胎移植当日开始给予黄体酮胶囊口服，2次/d，每次150 mg，黄体酮软胶囊 (安琪坦，0.1 g/粒，Cyndea Pharma,S.L.)塞阴道，2次/d，每次0.1 g。黄体支持用药至孕75～90 d。

结 果

1 两组患者Gn启动量、Gn用药天数、Gn总量、获卵数、MⅡ数、胚胎数、优胚数、移植胚胎数、移植优胚数比较 见表2，表3。HP-uFSH组患者Gn启动量、Gn用药天数、Gn总量高于r-FSHβ组，而获卵数、MⅡ数、胚胎数、优胚数较r-FSHβ组少，差异有统计学意义(P<0.01)，移植胚胎数、移植优胚数差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者Gn启动量、Gn用药天数、Gn总量比较

表3 两组患者获卵数、MⅡ数、胚胎数、优胚数比较

2 两组患者临床妊娠率、流产率、卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率比较 见表4。两组患者临床妊娠率、流产率、OHSS发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者临床妊娠率、流产率、OHSS发生率比较(%)

讨 论

卵泡刺激素(FSH)是由动物垂体前叶嗜碱性细胞合成和分泌的一种异源二聚体糖蛋白类促性腺激素。在卵泡发育过程中，FSH是主要的调控激素，在卵泡早中期给予超越窦卵泡所需的促性腺激素阈值，募集更多的卵泡随后重叠卵泡选择[1]，并可提高颗粒细胞中芳香化酶活性，增强细胞色素P450的表达，从而提高雌激素水平、促进子宫内膜增殖，是成功受精和着床所必需的。HP-uFSH 是由绝经期妇女尿液中提取的天然FSH，其中不含LH，纯度可达95%以上，但因仍含有残留尿液中的蛋白性质的成分，从而影响FSH的生物学活性[2]。r-FSHβ是将编码FSH的β亚单位的基因插入到中国仓鼠卵巢细胞中运用基因工程技术获得，纯度高达99%，没有LH 的污染，具有更高的生物学活性，批次之间纯度具有更稳定的一致性[3]。Hoomans等[4]的研究显示50IU的r-FSH相当于75IU的HP-uFSH，提示r-FSH的活性比HP-uFSH高。也有研究表明[5-6]，r-FSH中因为没有LH的存在从而不会抑制多个卵泡的发育生长，并且可能减少Gn的用量和用药持续时间。另外一项多中心临床研究[7]也显示，r-FSH较u-FSH的优势在于更短的Gn天数和更少的Gn用量，获得更多的平均获卵数。本研究结果显示，r-FSHβ组相比于HP-uFSH组Gn启动量，Gn用药天数，Gn总量更少，具有显著的统计学差异(P<0.01)。与文献报道的结果基本一致，作者认为这可能除了与活性有关外还与剂型有关，r-FSHβ为水针剂，HP-uFSH为粉针剂，相比于粉针剂，水针剂可以在更短的时间内有更高效的刺激排卵功能，在达到同样的治疗目的时用药总剂量更少。

目前，促卵泡素药物主要分为HP-uFSH及r-FSH两大类。但在临床上，关于两种药物在超促排卵中的临床疗效，一直存在争议。国内有研究[8-9]评价了高纯度尿促卵泡素与基因重组促卵泡素应用于超促排卵周期的临床疗效，结果显示两药在临床妊娠率、活产率、成熟卵数、获卵数上，差异均无统计学意义。而岳建宏等[10]的结果显示，无论年龄是大于35岁还是小于35岁，HP-uFSH组的获卵数及胚胎数均少于r-FSH组，有统计学差异(P<0.05)，临床妊娠率、流产率没有差别(P>0.05)。国外Ravhon等[6]的研究显示在IVF-ET中，r-FSH具有更高的临床妊娠率和明显的着床趋势。而Helmy等[11]的报道则显示u-FSH比r-FSH可获得高质量的卵母细胞和优胚，有助于提高临床妊娠率。本研究结果显示，r-FSHβ组和HP-uFSH组获卵数、MⅡ数、胚胎数、优胚数差异有显著统计学意义(P<0.01)，但是移植胚胎数、移植优胚数、临床妊娠率、流产率差异无统计学意义(P>0.05)。这除了r-FSHβ活性较HP-uFSH高外，可能还与r-FSHβ纯度和性质较HP-uFSH稳定有关。

由于r-FSH可促进次级窦前卵泡发育、颗粒细胞分裂，诱导产生排卵前的颗粒细胞内的LH受体及芳香化酶，并且使卵泡细胞膜分化，优化卵泡的募集和筛选，因此容易导致OHSS的发生[12]。本研究中，两组患者OHSS发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但r-FSHβ组3.37%比HP-uFSH组2.34%高，因此，在选择r-FSHβ促排卵时应根据每个患者的具体情况控制启动剂量和谨慎调整用量，以减少OHSS 发生。

综上所述，HP-uFSH能够获得与r-FSHβ相似的辅助妊娠结局，临床妊娠率及流产率并无统计学差异，而且HP-uFSH具有明显的价格优势，价格低廉，临床用药可根据患者的具体情况加以选择。