贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用进展

杨艳

【摘 要】贝伐珠单抗能够对血管生成和血管内皮生长因子活性形成抑制，进而控制肿瘤生长，当前在肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤治疗中应用广泛，通过结合基础化疗，能够使患者无进展生存期显著延长，提升治疗有效率。本文将对贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制进行分析，探讨其在不同肿瘤治疗中的应用及不良反应。

【关键词】贝伐珠单抗；血管生成；抗肿瘤活性

【中图分类号】R73 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0019（2018）15--02

作为一种重组人源化免疫球蛋白单克隆抗体，贝伐珠单抗能够和VEGF-A结合，对其与VEGFR-2结合形成抑制，进而对血管增生、渗透性产生影响，实现抗肿瘤的作用。相对于单独用药，化疗药物联合贝伐珠单抗能够使抗肿瘤效果得到提升，使肿瘤内部化疗作用渗透作用得到提升，当前该药物已经在卵巢癌、肺癌等肿瘤治疗中得到广泛应用。

1 血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用

肿瘤血液供应依赖周围组织血管，进而实现不断扩散和生长，临床研究显示，血管形成在直径100～200um肿瘤生产中发挥重要作用，而肿瘤组织脉管系统会因异常血管生成而出现结构紊乱、血管通透性增加、血供差，这种情况下恶性肿瘤会降低对细胞毒性化疗药物的利用效能，引起转移风险增加。

血管生成过程较为复杂，需要促血管生产介质的参与，例如脉管系统、VEGF、循环内皮细胞等。作为一条重要的信号传导途径，VEGF能够和组织上皮细胞中VEGFR-2和VEGFR-1结合基礎上，将细胞内信号传导途径激活，进而促进新生血管形成和血管内皮细胞增殖。

恶性肿瘤进展、期别、无瘤生存时间缩短、腹水形成、总体预后和VEGF表达关系密切，免疫组化检查显示，在肿瘤及其转移组织中VEGF均有表达，在血清和恶性腹水中也能够检测到。肿瘤患者中检测到VEGFR和VEGF为独立预后因素。VEGF在交界性肿瘤中表达为中等强度，而正常组织中很少表达，其表达具有肿瘤特异性。另外，因有间隙存在于VEGF介导新生血管的基底膜，肿瘤细胞更易扩散。所以，在肿瘤生长、肿瘤转移、腹水形成中VEGF发挥重要作用，在肿瘤治疗中针对血管形成的靶向治疗作用日益凸显[1]。

作为一种重组人单克隆抗体，贝伐珠单抗得到了广泛研究，其能够通过和VEGF结合，对VEGF和VEGFR结合形成阻断，以实现对血管内皮细胞活化和增殖的抑制，最终发挥抗肿瘤和抗血管生成的作用。另外，有外国学者认为，抑制VEGF，将使促血管生成和抗血管形成的平衡重启，造成肿瘤组织结构扭曲异常、脉管系统趋于正常，进而提升化疗药物吸收水平，使肿瘤转移机会降低。

当前贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤治疗。在结直肠癌治疗方面，美国国立综合癌症网络推荐，可在mCRC一线、二线、跨线治疗中应用贝伐珠单抗联合化疗，研究显示贝伐珠单抗和5-FU具有协同效应，联用两者可提升mCRC患者的PFS、PS。在非小细胞肺癌方面，临床研究证实在延长晚期非小细胞肺癌患者生存期中，贝伐珠单抗联合化疗可抑制血管生成，能够延长非鳞NSCLC患者OS。在多形性胶质母细胞瘤方面，贝伐珠单抗能够抑制GBM进展，对于复发性GBM患者疗效确切，临床研究显示复发性GBM患者6个月PFS超过40%，超过6个月的OS大于70%。在卵巢癌治疗方面，临床研究显示，联合应用小剂量环磷酰胺和贝伐珠单抗，能够有效治疗复发性卵巢癌[2]。外国一项研究显示，相对于单纯卡铂和紫杉醇，贝伐珠单抗联合卡铂及紫杉醇能够更加有效延长受试者PFS，复发风险下降35%。

2 贝伐珠单抗的不良反应及防治

在正常组织生理活动中VEGF也发挥重要作用，所以通过贝伐珠单抗对VEGF进行抑制，同时也会出现不良反应，例如黏膜出血、蛋白尿、高血压等，通常为自限性和轻微的，相应处理后即可缓解。但是还有部分患者会出现较为严重的不良反应，包括血栓、穿孔等，临床治疗中要充分重视。

2.1 高血压 贝伐珠单抗应用过程中最常见的不良反应是新发高血压和高血压加重，临床研究显示，3%～14%贝伐珠单抗受试者会出现新发高血压，而为应用该药受试者仅有0%～2%出现新发高血压。贝伐珠单抗诱发高血压机制为：对一氧化氮生成形成抑制，造成小血管和微动脉数量降低。针对贝伐珠单抗诱发高血压，可应用常规降压药物，例如钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等，患者症状通常能够得到有效控制[3]。

2.2 蛋白尿 患者应用贝伐珠单抗过程中较易出现蛋白尿，这可能是因为抑制VEGF引起肾小球滤过屏障受损。检测24小时蛋白尿排泄水平的有效指标为尿蛋白/尿肌酐比值，24小时尿蛋白排泄为1g时对应值为1。

2.3 消化道穿孔 研究显示，0%～11%应用贝伐珠单抗患者会出现消化道穿孔，这可能与抑制VEGF引起肠管组织血液供应障碍存在关系。应用贝伐珠单抗患者通常在小肠出现穿孔，其引起小肠穿孔的原因可能为抗血管形成引起小穿孔愈合不良[4]。

2.4 血栓 相对于单用化疗药物，患者化疗联合贝伐珠单抗，会增加动脉血栓发生率，部分患者甚至因此而死亡。动脉血栓事件包括短暂性缺血发作、脑梗死、心绞痛、心肌梗死，其中动脉血栓史、年龄超过65岁为危险因素[5]。

3 问题与展望

作为血管生成抑制剂，贝伐珠单抗单药或联合化疗均可获得良好效果，对于提升肿瘤治疗效果具有重要意义。当前对于该药物的不同治疗剂量、疗程、间隔时间均进行了一定研究，但临床中还没有确定标准治疗方案。另外针对该药物临床缺乏预测疗效生物学指标，并且医疗成分较高，对于其严重不良反应报道已大量出现，所以临床治疗中需要解决确定最佳治疗方案、选择最大获益人群、客服耐药现象、减少不良反应的多个问题，以提升该药物在肿瘤患者中的治疗效果。

结语：

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中应用广泛，临床中应强化对其作用机制的研究，以提升在肿瘤治疗中应用效果。同时临床中还应当强化对其引起不良反应的重视，依据患者情况采取针对性措施，减少不良反应对治疗的影响，保证患者健康和安全。

参考文献

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