MDR1基因C3435T多态性对精神分裂症帕利哌酮临床疗效的影响

陈家强,陈凯婷，杨 宇，王晓娟

（1.佛山市第三人民医院科教科；2.佛山市科学技术学院医药工程学院，广东佛山528000）

帕利哌酮作为一种新型抗精神病药，通过渗透泵型药物控释技术使药物的缓释剂24 h内持续释放，降低血药浓度波动，不仅能减少药物不良反应，而且能改善患者的认知功能和整体社会功能，对精神分裂症的阳性、阴性症状均有良好效果，目前已在临床上得到广泛应用［1-3］.但帕利哌酮的治疗反应和用药剂量有较大个体差异，对其遗传因素及疗效相关性进行分析，将为临床个体化治疗提供较高参考价值，具有重要意义.本研究拟通过测定精神分裂症患者MDR1基因C3435T多态性与帕利哌酮临床疗效之间的关系，从而为帕利哌酮缓释片的广泛推广应用提供参考.

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2017年12月期间，在广东省佛山市第三人民医院住院并被确诊为精神分裂症的患者共 124 例，其中男 73 例、女 51 例，年龄 18～61 岁、平均（34.62±8.53）岁.入选标准：（1）相关诊断符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第5版关于精神分裂症的诊断要求；（2）病程为1月至5年，并且停用抗精神病药物1周以上或近6周内未使用过长效抗精神病药物；（3）患者监护人已签署知情同意书.

1.2 临床治疗

患者在试验开始当日口服帕利哌酮缓释片，首日服用剂量3～6 mg/d，一周内逐渐加大剂量至9～12 mg/d，随后口服剂量根据病情需要进行适当调整，最大剂量12 mg/d，最小剂量3 mg/d，试验期间不联合使用其他抗精神药物进行治疗.治疗过程中如出现锥体外系症状、睡眠障碍及其它不良反应时可给予相应处理.

1.3 疗效评定

患者于治疗前和治疗后第8周分别评定PANSS一次（阳性与阴性症状量表）.由两个专业人员在同一次检查后，统一意见后产生一致评分.

（1）治疗精神分裂症总疗效的评定方法：以PANSS的减分率来评价疗效，≥50%为有效；＜50%为无效.

（2）精神分裂症阳性症状治疗疗效的评定方法：以PANSS阳性症状的减分率来评价疗效，≥50%为有效；＜50%为无效.

（3）治疗精神分裂症阴性症状疗效的评定方法：用PANSS阴性症状的减分率来评价疗效，≥50%为有效；＜50%为无效.

1.4 DNA提取

采集患者外周静脉血2 ml，EDTA抗凝，-20℃保存.提取其DNA并检测其浓度和纯度.

1.5 MDR1基因C3435T多态性检测

试验采用LDR-PCR法测定MDR1 C3435T，引物及反应条件参考相关文献［4］.

1.6 统计方法

全部资料由SPSS16.0统计处理.采用拟和优度χ2检验测定基因型分布是否符合Hardy-Weinberg,用χ2和Fisher检验比较等位基因分布的差异，P＜0.05差异有统计学意义.

2 结果

2.1 Hardy-Weinberg遗传平衡度检验

经检测，基因型的频数分布符合Hardy-weinberg遗传平衡法则（P>0.05），说明本研究样本人群来自随机婚配的自然群体，资料可靠.

2.2 等位基因与MDR1 C3435T基因型在精神分裂症中的分布

124例精神分裂患者等位基因及MDR1 C3435T基因型在精神分裂症中的分布频率如表1所示，TT、CT、CC 所占比例分别为 15.3%(19/124)、60.5%（75/124）、24.2%（30/124），其中 CT 杂合子所占比例明显高于TT及CC纯合子（P＜0.05）.等位基因分布频率结果表明，T与C所占比例分别为45.6%和54.4%（P＜0.05）.

表1 精神分裂症患者MDR1 C3435T基因分布情况

2.3 MDR1基因多态性与帕利哌酮总疗效的关联分析

帕利哌酮治疗总疗效有效组、无效组与MDR1 C3435T基因多态性基因型和等位基因分布结果如表2所示.帕利哌酮治疗总疗效的有效组与无效组相比，其基因型CC、CT与TT的分布无显著性差异 (χ2=1.619,P=0.565)，其等位基因C、T的分布亦无显著性差异(χ2=0.076,P=0.958).

表2 帕利哌酮治疗后总疗效与MDR1 C3435T基因多态性的相关性分析(n,%)

2.4 MDR1基因多态性与帕利哌酮阳性症状改善疗效的关联分析

帕利哌酮治疗阳性症状疗效有效组、无效组与MDR1基因C3435T基因多态性基因型和等位基因分布结果如表3所示.帕利哌酮治疗阳性症状疗效的有效组与无效组相比，其基因型CC、CT与TT的分布无显著性差异(χ2=1.166,P=0.283)，其等位基因C、T的分布亦无显著性差异(χ2=1.325,P=0.517).

表3 帕利哌酮治疗后阳性症状疗效与MDR1C3435T基因多态性的相关性分析(n,%)

2.5 MDR1基因多态性与帕利哌酮阴性症状改善疗效的关联分析

帕利哌酮治疗阴性症状疗效有效组、无效组与MDR1C3435T基因多态性基因型和等位基因分布结果如表4所示.帕利哌酮治疗阴性症状疗效的有效组与无效组相比，其基因型CC、CT与TT的分布无显著性差异(χ2=0.355,P=0.554)，其等位基因C、T的分布亦无显著性差异(χ2=2.504,P=0.115).

表4 帕利哌酮治疗后阴性症状疗效与MDR1C3435T基因多态性的相关性分析(n,%)

3 讨论

帕利哌酮缓释片作为新型的非典型抗精神病药物已在临床上广泛使用，但其个体的用药剂量和治疗反应有较大差异，给临床选药造成一定困难，如果能对其疗效进行评估并对疗效与遗传因素相关性进行分析，将为临床个体化治疗提供重要参考.

药物基因组学的发展日新月异，越来越多研究表明相关转运体、药物作用靶受体的基因多态性与药物代谢酶共同影响抗精神病药物治疗的效果，其中MDR1基因多态性能够影响抗精神病药的临床疗效已得到证实，但未得出一致的结论［5］，需要更多的研究明确其作用.MDR1基因是一个多态变异基因，目前发现40多个单核普酸多态性(SNP)位点.国内外关于MDR1的26外显子C3435T基因多态性研究的报道较多，虽然它是一个无义突变，但有很多学者认为其与P-gp活性、表达及功能密切相关，从而影响药物的疗效，因此成为了相关领域研究的热点.有研究发现抗精神病药物的疗效与C3435T基因多态性具有一定相关性，可引起精神分裂症患者体内代谢异常，其作用机制可能是通过影响脑脊液内药物浓度进而影响药物的疗效［6-7］，但帕利哌酮临床疗效与C3435T基因多态性的相关性尚未有明确定论，因此，为了临床治疗提供新途径，本研究试图通过测定各不同基因型及不同等位基因对精神分裂症患者帕利哌酮临床疗效的影响，探讨帕利哌酮疗效与MDR1基因C3435T位点多态性的关系.

研究表明，精神分裂患者MDR1 C3435T的CC、CT、TT三种基因型分布频率分别为24.2%、60.5%、15.3%，C等位基因分布频率明显高于T等位基因（P＜0.05），CT杂合子所占比例也明显高于CC和TT纯合子（P＜0.05），结果与国内外其他学者研究结果相一致［6,8］.

关于MDR1基因C3435T多态性对帕利哌酮临床疗效影响方面，国内外研究较少，本研究发现帕利哌酮治疗8周后精神分裂症总疗效、阳性症状疗效及阴性症状疗效的有效组与无效组相比，C3435T基因型CC、CT与TT及等位基因C、T的分布均无显著性差异(P＞0.05)，与其他学者研究结果类似［8］，提示C3435T位点的多态性可能不是影响抗精神病药物临床疗效的主要因素.