心尖肥厚型心肌病与非对称性室间隔肥厚型心肌病患者的临床特征及长期预后对比研究

闫丽荣，段福建，安硕研，杭霏，王莉，庞会敏，赵世华，张宇辉，樊朝美，张健

肥厚型心肌病（HCM）是由于编码心肌肌小节蛋白基因突变导致的常染色体显性遗传性心脏疾病，其临床表型和预后均具有高度异质性[1]。绝大多数HCM患者心肌肥厚主要发生在室间隔，即非对称性室间隔肥厚型心肌病（ASHCM）；心尖肥厚型心肌病（ApHCM）是HCM中相对少见的类型，其肥厚部位主要累及左心室心尖部，通常不伴有左心室流出道梗阻和压力阶差[2]。之前有研究对ApHCM和ASHCM两类患者的临床预后进行了比较，但均未排除诊断年龄、性别及左心室流出道梗阻等已证实影响HCM预后的混杂因素[3,4]。本研究旨在匹配上述混杂因素的条件下，比较两类HCM患者的临床特点及长期预后。

1 资料与方法

研究对象：1996～2014年连续就诊于阜外医院的HCM患者中检出300例ApHCM（ApHCM组），采用1：1配对原则，又纳入诊断年龄、性别及左心室流出道梗阻相匹配的300例ASHCM患者（ASHCM组）。

HCM诊断标准：超声心动图或心脏磁共振成像舒张末期左心室最大室壁厚度≥ 15 mm，或最大室壁厚度为13 mm或14 mm伴HCM家族史，同时排除高血压、心肌淀粉样变性等其他导致心肌肥厚的疾病。ApHCM定义为心肌肥厚部位主要累及左心室心尖部，舒张末期心尖厚度≥ 15 mm或心尖部最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.5；ASHCM定义为肥厚部位主要累及室间隔，左心室舒张末期室间隔厚度≥15 mm，或室间隔最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.3。同时排除混合性及普遍肥厚性HCM患者[5-7]。

资料收集：通过首次临床评价收集性别、诊断年龄、病史、超声心动图等基线信息，利用住院、门诊复查及电话随访等方式获得生存资料及其他临床数据，通过病例资料查询和随访获得主要不良心血管事件（MACE）发生时间及具体情况。MACE包括：（1）不明原因晕厥；（2）心房颤动；（3）非持续性室性心动过速（NSVT）：心电监测或动态心电图提示快速室性心律持续时间＜30 s；（4）进展性心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级进展≥ 1级；（5）血栓栓塞性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）；（6）心肌梗死。临床终点事件定义为全因死亡及心原性死亡。心原性死亡包括：（1）心原性猝死，其中心脏骤停给予心脏复苏术及埋藏式心律转复除颤器（ICD）术后恰当放电均等同于心原性猝死；（2）心力衰竭相关死亡；（3）药物难治性心力衰竭患者行心脏移植术；（4）HCM相关脑卒中导致死亡。

统计学方法：使用SPSS 24.0统计分析软件进行数据分析。计量资料以表示，正态分布的计量资料组间比较采用t检验进行分析，非正态分布的计量资料组间比较采用秩和检验。计数资料以百分数表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。心原性死亡和MACE的独立预测因子分析采用多因素COX回归评估模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

ApHCM和ASHCM两组患者基线资料特点（表1）：ApHCM和ASHCM两组患者的诊断年龄和性别构成比均无统计学差异。ApHCM组中17例患者（5.7%）有HCM家族史，8例患者（2.6%）有心原性猝死家族史，与ASHCM组相比差异无统计学意义；此外，两组患者高血压、糖尿病及冠心病等合并症均无统计学差异。ASHCM组N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平显著高于 ApHCM 组[（1570.1±1031.2） fmol/ml vs （687.1±550.7）fmol/ml，P＜0.01]。

表1 心尖肥厚型心肌病和非对称性室间隔肥厚型心肌病两组患者基线资料和随访数据[例(%)]

两组患者基线水平超声心动图及心脏磁共振成像结果比较（表1）：两组患者静息及激发状态下均无左心室流出道梗阻。ApHCM组左心室室壁最大厚度均值和左心室室壁厚度≥ 30 mm的患者比例显著少于ASHCM组（P均＜ 0.01）。与ASHCM组患者相比，ApHCM组患者的左心房内径更小，左心室舒张末期内径更大（P均＜ 0.051）。ApHCM组和ASHCM组中分别有156例（52.0%）和168例（56.0%）患者行心脏磁共振成像检查，其中ApHCM组中钆对比剂延迟增强显像阳性率显著低于ASHCM组（26.9% vs 76.2%，P＜0.01）。

随访结果（表1）：ApHCM组平均随访（7.5±4.0）年，3例（1.0%）患者发生心原性死亡，包括1例心原性猝死，1例心力衰竭相关死亡，1例心房颤动相关脑卒中死亡。ASHCM组平均随访（6.6±5.4）年，17例（5.7%）患者发生心原性死亡，包括10例心原性猝死，6例心力衰竭相关死亡，1例心房颤动相关脑卒中死亡。ApHCM组年死亡率（0.13% vs 0.89%）、心原性死亡率和心原性猝死发生率均显著低于ASHCM组（P均＜0.01）。Kaplan-Meier生存曲线也显示，ApHCM组生存率高于ASHCM组（P＜0.01），见图1。多因素COX回归分析提示，钆对比剂延迟增强显像阳性（HR=4.62, 95% CI：2.28～68.0，P=0.02）和不明原因晕厥（HR=8.56，95% CI：2.1～16.6，P＜0.01）为心原性死亡的独立预测因子；不明原因晕厥是心原性猝死的独立预测因子（HR=4.40，95% CI：1.5～15.2，P=0.02）。

ApHCM组MACE发生率显著低于ASHCM组（18.3% vs 40.3%，P＜0.01）；Kaplan-Meier生存曲线也显示ApHCM组患者的无心血管事件生存率较高（P＜0.01），见图2。其中，不明原因晕厥、进展性心力衰竭、NSVT等事件发生率，ApHCM组均显著低于ASHCM组（P均＜0.05）。不过两组患者心房颤动、脑卒中或TIA及心肌梗死等MACE发生率差异无统计学意义。

随访期间，绝大多数患者长期服用β受体阻滞剂和（或）非二氢吡啶类钙拮抗剂等药物治疗。ApHCM组和ASHCM组分别有20例（6.7%）和16例（5.3%）患者因无症状或症状轻微未服用任何心血管药物。ApHCM组中有1例患者因不明原因晕厥合并频发NSVT行ICD植入术，其余患者均无有创性治疗。ASHCM组9例患者接受有创性治疗，包括5例行ICD植入术，2例因药物难治性心力衰竭行心脏移植，2例因心力衰竭和完全性左束支阻滞行心脏再同步化治疗植入术。

图1 ApHCM组与ASHCM组患者的Kaplan-Meiers生存曲线

图2 ApHCM组与ASHCM组患者的无心血管事件Kaplan-Meiers生存曲线

3 讨论

HCM临床表型和预后均具有高度异质性。ApHCM是HCM中相对少见的类型，以左心室心尖部肥厚、心电图巨大负向T波及左心室舒张末期造影呈“铲状”为主要特征[2]。总体看来，亚洲地区报道居多。近年来，国内外多数研究结果显示，ApHCM预后较好，心原性死亡率低[8,9]。还有研究对比了ApHCM与其他表型HCM患者的临床预后，结果也显示ApHCM预后仍较好[3]。但上述研究在比较ApHCM与其他表型HCM患者预后时，均未排除诊断年龄、性别及左心室流出道梗阻等已研究证实影响HCM临床预后的混杂因素[10-13]。本研究在国内首次采用匹配的方法排除了诊断年龄、性别及左心室流出道梗阻等混杂因素的影响，来比较ApHCM和ASHCM两组患者的长期预后，结果提示ApHCM患者较ASHCM患者预后好，与既往研究结果一致。

本研究显示，ApHCM组患者心原性猝死发生率明显低于ASHCM组。之前有研究已证实左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT、不明原因晕厥等为HCM患者发生心原性猝死的高危因素[1,7]。本研究中，ApHCM组左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT及不明原因晕厥发生率均明显低于ASHCM组，这可能与其心原性猝死发生率相对较低有关。

NT-proBNP是心室肌细胞感受室壁张力后产生的脑钠肽前体的裂解产物。研究证实NT-proBNP可能与年龄、性别等因素相关[14]。而本研究则首次在年龄及性别匹配的情况显示ASHCM组NT-proBNP水平显著高于ApHCM组。研究证实HCM患者NT-proBNP升高与心原性死亡，尤其是心力衰竭相关死亡正相关[14,15]。因此，ASHCM组心原性死亡（包括心力衰竭相关死亡）明显高于ApHCM组可能与NT-proBNP升高有关。

心肌纤维化在HCM的病理生理机制中具有重要作用，与心房颤动、室性心律失常、心原性死亡及心原性猝死等风险正相关[7,16]。心脏磁共振成像钆对比剂延迟增强显像阳性是识别心肌纤维化最有效的无创性检查手段。不同研究报道的HCM患者钆对比剂延迟增强显像阳性率差异较大，45%～100%不等[17,18]。相关研究显示，中国HCM患者的钆对比剂延迟增强显像阳性率为65%左右[7]。本研究结果表明行心脏磁共振成像检查的患者中钆对比剂延迟增强显像阳性率为52.5%（170/324）。一项前瞻性研究显示，平均随访（24.0±13.7）个月，基线心脏磁共振成像钆对比剂延迟增强显像阴性的HCM患者中14.5%发展为钆对比剂延迟增强显像阳性[18]；因此，钆对比剂延迟增强显像阳性率不同可能与HCM本身疾病进展相关。荟萃分析显示HCM患者钆对比剂延迟增强显像阳性与心原性死亡及心力衰竭相关死亡正相关，且心原性猝死发生率较高，但未达到统计学差异[19]。近期一项纳入2 993例患者的荟萃分析显示，HCM患者钆对比剂延迟增强显像阳性程度与心原性猝死、心力衰竭相关死亡及心原性死亡等均呈正相关，且校正基线数据后仍与心原性猝死独立相关[20]。在本研究中，ASHCM组钆对比剂延迟增强显像阳性率显著高于ApHCM组，心原性死亡率及心原性猝死发生率也显著高于ApHCM组；多因素COX回归分析显示钆对比剂延迟增强显像阳性与心原性死亡独立相关，然而却与心原性猝死无独立相关性，不除外与本研究未对钆对比剂延迟增强显像范围及程度进一步精确分析有关，这也是本研究的局限性。

总之，本研究在排除了年龄、性别及左心室流出道梗阻等混杂因素后，ApHCM患者预后较ASHCM患者好。