ICAM-1在NF-κB通路中表达的研究进展

韩玉梅，谢晶莹，邓盈盈，冯若飞

(1.西北民族大学 生物工程与技术国家民委重点实验室，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省动物细胞工程技术研究中心，甘肃 兰州 730030；3.西北民族大学 生命科学与工程学院，甘肃 兰州 730030)

细胞黏附分子是介导细胞与细胞间，细胞与细胞外基质间相互结合，起黏附作用的一类膜表面糖蛋白分子，在维持机体组织正常结构和功能上至关重要.目前，根据蛋白功能和结构特点的不同，将其大致分为以下五大类：钙黏蛋白、整合素、选择素、免疫球蛋白超家族和CD44分子等[1].ICAM-1属于黏附分子中免疫球蛋白超家族成员，是研究最多的黏附分子，其参与一系列重要的生理、病理过程，如细胞的信号转导与活化、细胞的伸展和移动、细胞分化、炎症反应、血栓形成、肿瘤生长和转移、促进创伤愈合等.ICAM-1主要有两种表达形式：组织中膜结合形成的ICAM-1(Membrane intercellular adhesion molecules -1，mICAM-1)和血清中可溶型形式的ICAM-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1).sICAM-1主要由mICAM-1经蛋白酶裂解脱掉胞外部分转变而来[2].Valera等发现NF-κB是调控ICAM-1表达的一个关键性转录因子[3].因此ICAM-1在NF-κB通路中的变化越来越受到人们的关注.

1 ICAM-1的表达形式及功能

1.1 mICAM-1的结构和功能

膜型ICAM-1是一种含有505个氨基酸结构的跨膜蛋白，可广泛表达于多种细胞表面.在不同细胞的细胞膜上由于糖基化程度的不同，其分子量在80～114 kDa之间.mICAM-1的细胞外部分含有453个主要疏水氨基酸，形成5个免疫球蛋白样结构域(D1-D5)[4]，细胞外结构域还附着有1个单独的疏水氨基酸构成跨膜区和1个简短的胞质尾结构构成胞浆区域.D1功能区是淋巴细胞功能相关抗原-I (lymphocyte function associated antigen-1, LFA-I)结合的关键部位，D3功能区是结合巨噬细胞分化抗原-1 (macrophage antigen complex, Mac-1)的主要区域.ICAM-1的功能主要是通过结合LFA-1(D1)和Mac-1(D3)实现的.因Mac-1与ICAM-1的亲和力较低，只有一小部分的Mac-1可介导ICAM-1功能，LFA-1成为ICAM-1的主要受体[5,6].mICAM-1与其相应配体相互作用后可参与多种白细胞(如:中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)的牢固黏附和白细胞从血管中迁移到炎症组织部位的过程.

1.2 sICAM-1的结构和功能

mICAM-1被中性粒细胞蛋白酶裂解后从胞膜上脱落得到它的可溶性ICAM-1.sICAM-1仍为糖蛋白，其单体分子量约90 kDa.体液循环中的sICAM-1多为包含2个甚至更多个单体的复合物，因此分子量甚至超过500 kDa[7].内皮细胞表达的mICAM-1能够促进白细胞黏附穿过血管内皮[8]，而sICAM-1则能抑制淋巴细胞与内皮细胞的接触[9].sICAM-1存在于血清、脑脊液、滑液、唾液、尿液以及肺泡灌注液[10-15].

1.3 ICAM-1与相应受体的结合

ICAM-1的受体有LFA-1(lymphocyte function associated antigen-1，整合素)和Mac-1,均属于整合素家族.LFA-1是ICAM-1的主要受体，而Mac-1与ICAM-1的亲和力较低.

2 ICAM-1在NF-κB通路中的调控

2.1 NF-κB通路

NF-κB、 PKC和MAP是ICAM-1表达调控中的主要信号转导通路[16].AP-1、核因子-κB( Nuclear factor k B，NF-κB) 、CCAAT-enhancer-binding proteins ( C / EBP ) 、E-twenty six( ETs) 、信号转导及转录激活因子 ( Signal transducers andactivators of transcription，STAT) 和 Sp1是活化 ICAM-1 表达的重要核转录因子[17].NF-κB是Rel转录因子家族中的一员.NF-κB/Rel家族主要包括RelA，Rel B，c-Rel，NF-κB1(p50/p65)和NF-κB2(p52/p100)五种成员[18].通常这些蛋白亚基通过两两结合形成不同的NF-κB转录因子，通过互作蛋白结合到DNA识别区从而激活通路[19].NF-κB1和NF-κB2分别合成前驱蛋白p105和p100；RelA,Rel B和c-Rel由成熟蛋白合成，包含一个到多个潜在的蛋白活化域.在静息细胞中，NF-κB通常与细胞质封闭蛋白(I-κB)结合，无活性.当活化信号激活通路时，首先使I-κB丝氨酸残基位点磷酸化，导致蛋白抑制剂泛素化,随后迅速被26S蛋白酶体以ATP依赖方式分解，从而导致NF-κB通路被激活[20].

2.2 炎症反应中机体ICAM-1在NF-κB通路中的表达

NF-κB信号通路是经典的炎性信号通路，被认为在机体免疫调节和炎症反应中扮演着重要角色，如细胞增殖分化、血管生成及肿瘤耐药等[21].大量研究证实，被NF-κB靶基因所编码的大多数蛋白质都参与宿主免疫反应，其中包括炎症因子(IL-1，TNF-α，IL-6)、趋化因子、黏附因子以及免疫识别所需受体(MHC分子、抗原呈递蛋白)等炎性基因的表达[22].前炎性细胞因子TNF-α和IL-1β能激活大多数细胞NF-κB通路，从而表达ICAM-1(见表1).Jung J等研究发现通过降低Akt(protein kinase B)活性抑制NF-κB活化，从而降低BEAS-2B细胞(类人支气管上皮细胞)上ICAM-1的表达，导致黏附到细胞上的炎症细胞减少，进一步减轻气道炎症[23].许多临床报告和试验数据认为，醛固酮在肾脏损伤中发挥重要作用，Terada Y等通过总结发现醛固酮激活血清-糖皮质诱导蛋白激酶活性，从而激活NF-κB通路增强小鼠系膜细胞转录翻译ICAM-1和相关组织生长因子(CTGF)[24].

2.3 病毒感染中机体ICAM-1在NF-κB通路中的表达

表1细胞类型特异性诱导ICAM-1表达

2.4 ICAM-1在疾病治疗中的靶点作用

阿托伐他汀通过增强Skp2与 FOXO1、ICAM-1的结合，导致FOXO1、ICAM-1泛素化和降解，来阻止高糖情况下内皮细胞功能紊乱[33].高继娟等通过研究载脂蛋白M(apolipoprotein M, apoM)对TNF-α诱导的细胞中ICAM-1, VCAM-1和Iκ-Bα表达以及NF-κB活性变化的影响，发现ApoM通过抑制NF-κB活性下调TNF-α诱导的ICAM-1和VCAM-1表达来发挥抗炎作用[34].内皮细胞在无刺激静止状态下也会表达ICAM-1.为研究其表达机制，Julia Naidenow等通过对过氧化物酶前活化受体α和δ研究发现，过氧化物酶前活化受体主要是通过增加ICAM-1 mRNA的稳定性来调节ICAM-1的表达[35].同样Ting Wu等通过研究发现,MK2/HuR信号通路调节TNF-α的表达,从而介导ICAM-1的表达也是通过增强ICAM-1 mRNA的稳定性[36].同时，为研究神经/胶质抗原2在调节ICAM-1表达过程中的作用，Beate M. Schmitt通过研究发现,下调NG2的表达能够使ERK1/2磷酸化,从而增强ICAM-1基因的表达，因此NG2可作为ICAM-1的重要调节因子[37].在肿瘤生长转移的过程中，肿瘤相关巨噬细胞有助于肿瘤细胞的上皮间质转化和转移.在小鼠卵巢癌细胞转移的过程中，癌细胞通过CD11b/CD18-ICAM-1增强对巨噬细胞的黏附来进行转移[38-41].在体外的上皮间质转化的肿瘤模型中M2型巨噬细胞通过ICAM-1和整合素CD18相互作用与肿瘤细胞直接接触,从而促进肿瘤细胞的分布[42].当用抗体对ICAM-1进行中和后发现，癌症球状体的形成和卵巢癌的进程中止[41].Shukla S D等发现,通过封闭鼻病毒所要结合的ICAM-1能够阻止慢性阻塞性肺病的发作[43].因此ICAM-1可作为癌症治疗过程中的重要靶位点之一.

3 展望

细胞间黏附分子是参与细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子，是细胞间与基质间信息交流的一种形式，使得不同细胞得以按一定的规律组合在一起.ICAM-1在体内可能有多种调节因素同时存在，相互影响.这可能是某些肿瘤细胞等易发生浸润、转移等现象的分子基础，并可能有更多的但目前未知的因素参与细胞间黏附的调节过程.NF-κB是ICAM-1表达调控中的主要信号转导通路.ICAM-1 通过与相应配体的特异性结合,参与多种病理、生理过程，如调节炎症反应、控制肿瘤恶化和转移、参与免疫应答，调节机体免疫反应等.随着ICAM-1在细胞黏附、外渗和感染中的作用被更充分地理解，其在信号转导中的作用也越来越受到重视.最新的研究发现ICAM-1参与病毒的增殖过程，在病毒复制中发挥调控作用.相信随着其作用机制的逐渐明确，调控 ICAM-1 的表达有望成为基因治疗等诊疗研究的一个新靶点.ICAM-1在NF-κB信号通路中的研究为疾病的治疗与预防提供新的依据和方向，可以更好地应用于人类健康的相关研究.