阿托伐他汀对脑梗死患者颈动脉斑块稳定性及血管内皮功能的影响

周利胜 李杰文 谢伟琼

【摘要】 目的：探討阿托伐他汀对脑梗死颈动脉斑块患者颈动脉斑块稳定性及血管内皮功能的影响。方法：选取2015年6月-2017年6月本院神经内科收治的脑梗死颈动脉斑块患者120例作为研究对象，按照随机数字表法将其分为A组、B组和C组，每组40例。A组接受常规基础治疗，B组加用常规剂量阿托伐他汀（20 mg/次），C组加用大剂量阿托伐他汀（40 mg/次），持续治疗6个月。分别于治疗前、治疗6个月后采用彩色超声诊断仪测定三组患者的颈动脉内膜中层厚度（intima media thickness，IMT）并计算斑块积分，测定三组患者的血脂组分、血清一氧化氮（NO）、血管内皮素-1（ET-1）、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，同时评价三组临床治疗效果。结果：治疗后，B、C组患者的IMT值和斑块积分均明显低于治疗前；B组IMT值和斑块积分比A组均明显降低，C组比A、B组均降低得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，B、C组患者的血清NO和VEGF水平均明显高于治疗前，ET-1和sICAM-1水平均明显低于治疗前；B组NO和VEGF水平比A组均明显升高，ET-1和sICAM-1水平均明显降低；C组NO和VEGF水平比A、B组均升高得更显著，ET-1和sICAM-1水平均降低得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，B、C组的血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均明显低于治疗前，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显高于治疗前；B组TC、TG、LDL-C水平比A组均明显降低，HDL-C水平明显升高；C组TC、TG、LDL-C水平比A、B组均降低得更显著，HDL-C水平均升高得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：阿托伐他汀能够有效减少脑梗死颈动脉斑块患者的颈动脉内中膜厚度和斑块积分，显著改善患者的血管内皮功能，稳定颈动脉粥样硬化斑块，并且大剂量的阿托伐他汀效果更明显，建议临床在治疗脑梗死时应用大剂量的阿托伐他汀。

【关键词】 脑梗死； 颈动脉斑块； 血管内皮功能； 阿托伐他汀

【Abstract】 Objective：To explore the effect of Atorvastatin on carotid plaque stability and vascular endothelial function in patients with cerebral infarction.Method：A total of 120 patients with cerebral infarction and carotid plaques treated in neurology department of our hospital from June 2015 to June 2017 were selected as the research objects.According to the random number table method，they were divided into group A，group B and group C.The group A was received routine treatment，the group B was treated with conventional dose of Atorvastatin （20 mg each time），the group C was treated with high dose Atorvastatin （40 mg each time）.All patients were received continuous treatment for 6 months.The intima media thickness（IMT），the plaque score，the serum lipid，the levels of serum nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），soluble intercellular adhesion molecule-1（sICAM-1） and vascular endothelial growth factor（VEGF） were detected and calculated by color Doppler ultrasound before treatment and after 6 months of treatment among the three groups.At the same time，the clinical therapeutic effect of three groups were evaluated.Result：After treatment，the IMT values and plaque scores in group B and C were significantly lower than those before treatment；the IMT value and plaque score in group B were significantly lower than those in group A and those in group C were decreased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of serum NO and VEGF in group B and C were significantly higher than those before treatment，the levels of ET-1 and sICAM-1 were significantly lower than those before treatment；the levels of serum NO and VEGF in group B were significantly higher than those in group A，the levels of ET-1 and sICAM-1 were significantly lower than those in group A；the levels of serum NO and VEGF in group C were increased more significantly than those in group A and B，the levels of ET-1 and sICAM-1 were decreased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant （P<0.05）.After treatment，the levels of serum total cholesterol （TC），triglyceride （TG） and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） in group B and C were significantly lower than those before treatment，the level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was significantly higher than that before treatment；the levels of TC，TG and LDL-C in group B were significantly lower than those in group A，the level of HDL-C was significantly higher than that in group A；the levels of TC，TG and LDL-C in group C were decreased more significantly than those in group A and B，the level of HDL-C was increased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Atorvastatin can effectively reduce carotid intima media thickness and plaque scores in patients with cerebral infarction， and greatly improve vascular endothelial function which leads to the stability of carotid atherosclerotic plaque.High dose Atorvastatin has more obvious effect，so it is suggested that high dose Atorvastatin could be adopted in the treatment of cerebral infarction in clinic.

【Key words】 Cerebral infarction； Carotid plaque； Vascular endothelial function； Atorvastatin

First-authors address：Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City，Foshan 528500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.008

脑梗死亦称缺血性脑卒中，为神经系统常见疾病，具有较高的发病率、致残率和病死率，对生命健康造成威胁[1]。颈动脉粥样硬化为脑梗死的重要致病因素之一，并且其危险性随着颈动脉粥样硬化斑块稳定性的降低而增加[2]。研究表明，血管内皮功能障碍参与了动脉粥样硬化斑块的发生发展过程，并且血管内皮功能与血脂水平和动脉粥样硬化之间的关系十分密切[3-4]。因此，采取有效的治疗手段以改善血管内皮功能，稳定颈动脉粥样硬化斑块是防治脑梗死的重要策略[5]。阿托伐他汀钙是目前应用最广泛的降脂类药物，临床药理实验证实阿托伐他汀钙能够控制动脉粥样硬化形成[6]。在本研究中，笔者就不同剂量阿托伐他汀钙对脑梗死颈动脉斑块患者颈动脉斑块稳定性及血管内皮功能的影响进行了研究，现将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月-2017年6月本院神经内科收治的腦梗死颈动脉斑块患者120例作为研究对象，纳入标准：（1）均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的急性脑梗死诊断标准，并经过头颅影像学（CT、MRI）检查证实；（2）颈部血管彩超证实均存在颈部动脉粥样硬化；（3）近2个月内未服用过任何降脂类药物；（4）患者均知晓本次研究且积极配合，并签署知情同意书。排除标准：非动脉粥样硬化引起的脑梗死；合并血液系统疾病；严重肝、肾功能异常；脑出血、脑肿瘤及其他恶性肿瘤。按照随机数字表法将其分为A组、B组和C组，每组40例。本研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法 A组患者接受常规基础治疗，包括使用阿司匹林肠溶片、降糖、降压、改善微循环和营养神经等。B组患者加用常规剂量阿托伐他汀钙片（立普妥，生产厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051407），口服，20 mg/次。C组患者加用大剂量阿托伐他汀，口服，40 mg/次。三组患者均持续治疗6个月。

1.3 观察指标与判定标准 （1）颈动脉彩色多普勒超声检测：采用日立（HI VISION Ascendus）彩色多普勒超声仪，由专业人员采用7.5～10 MHz探头频率依次纵切扫描双侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉分叉部、颈内动脉起始部及颈外动脉。检查结束后将探头旋转90°作横切探查，测定颈总动脉内膜中层厚度（IMT）。（2）斑块积分：0分为无斑块；1分为1个斑块且直径<30%管径；2分为1个斑块且直径为30%～50%管径，或者多个斑块直径<30%管径；3分为1个斑块，直径>50%管径，或者多个斑块直径为30%～50%管径[7]。（3）血清脂质水平测定：所有患者于清晨空腹状态下抽取静脉血3 mL，静置后3 000 r/min离心5 min制备血清，采用全自动血生化分析仪（日立HITACHI-7170）及其配套专用试剂盒由专业检验人员测定血清血脂成分，包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），各项指标正常范围参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[8]。（4）血管内皮功能指标测定：所有患者于清晨空腹状态下抽取静脉血3 mL，静置后3 000 r/min离心5 min制备血清，采用酶联免疫吸附法ELISA法检测血清ET-1、sICAM-1和VEGF水平，试剂盒购自上海基免生物技术有限公司；采用硝酸还原酶法测定血清NO，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，所有指标的测定均由专业人员严格按照说明书进行；血管内皮功能指标均送至广州金域医学检验中心检验，以上所有指标分别于治疗前、治疗6个月后进行测定。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的一般资料比较 A组男28例，女12例；年龄45～80岁，平均（64.8±5.2）岁；合并疾病：高血压8例，糖尿病5例。B组男26例，女14例；年龄45～78岁，平均（63.4±4.8）岁；合并疾病：高血压6例，糖尿病4例。C组男27例，女13例；年龄45～80岁，平均（65.2±5.8）岁；合并疾病：高血压7例，糖尿病6例。三组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组患者的IMT值和斑块积分比较 治疗后，B、C组IMT值和斑块积分均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；A组与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后B组IMT值和斑块积分比A组均明显降低，C组比A、B组均降低得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 三组患者的血脂水平比较 治疗后，B、C组的TC、TG、LDL-C水平均明显低于治疗前，HDL-C水平明显高于治疗前；A组的TC水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；A组的TG、LDL-C与HDL-C水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后B组TC、TG、LDL-C水平比A组均明显降低，HDL-C水平明显升高；C组TC、TG、LDL-C水平比A、B组均降低得更显著，HDL-C水平均升高得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 三组患者的血管内皮功能指标比较 治疗后，B、C组血清NO和VEGF水平均明显高于治疗前，ET-1和sICAM-1水平均明显低于治疗前；A组血清NO和VEGF水平均明显高于治疗前，ET-1水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。A组sICAM-1水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后B组NO和VEGF水平比A组均明显升高，ET-1和sICAM-1水平均明显降低；C组NO和VEGF水平比A、B组均升高得更显著，ET-1和sICAM-1水平均降低得更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

脑梗死在我国的发病率居高不下，高血压、糖尿病、高脂血症等均能增加脑梗死的发生风险，原因可能与加重血管内皮功能损伤有关[9-10]。脑梗死患者在患病后可能出现语言障碍、痴呆和瘫痪等后遗症，严重影响患者的日常生活和社会功能，给社会和家庭带来沉重的经济负担[11]。研究显示，动脉粥样硬化是脑梗死的基础病因，其引发脑梗死的主要病理过程为血中过多的脂质沉积于动脉内膜，损伤血管内皮细胞，内膜纤维增生导致动脉内膜局限性增厚，最终形成粥样斑块[12-13]。颈动脉是粥样硬化斑块最常累积的部位，采用高分辨率超声仪器测定IMT值即可判断是否存在颈动脉粥样硬化斑块，颈动脉粥样硬化斑块一旦破裂，产生的栓子阻塞血管即可造成脑梗死[14]。但是IMT能够反映血管形态的改变，而较难反映血管功能的异常改变，事实上在血管形态改变前脑梗死患者已存在较为严重的血管内皮功能损伤[15]。因此，有必要采取有效措施来改善血管内皮功能，抑制颈动脉粥样硬化斑块形成，最终延缓疾病进展。

研究表明，血脂异常是促发和加重动脉血管病变，引起脑血管病的重要原因[16]。他汀类药物是目前应用最广泛的降脂类药物，尤其是阿托伐他汀，效价比高且循证医学证据完整充分。目前已有研究显示阿托伐他汀在稳定动脉粥样硬化斑块方面和改善血管内皮功能方面的作用，但是关于其具体用量以及何种用量效果最顯著尚无明确定论[17-18]。在本项研究中，笔者比较分析了不同剂量的阿托伐他汀钙片在稳定颈动脉斑块及改善血管内皮功能方面的作用，结果显示与常规治疗相比，阿托伐他汀能够明显降低血清TC、TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，并且高剂量的阿托伐他汀效果更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）；给予高剂量阿托伐他汀能够显著降低IMT值和斑块积分，效果均优于低剂量阿托伐他汀，说明高剂量的阿托伐他汀调节血脂的作用更明显，有效降低了斑块脂质成分含量，延缓斑块生长，降低颈动脉内膜厚度，增加斑块稳定性而不易破裂；为了探讨阿托伐他汀对血管内皮功能的影响，笔者分别检测了血清NO、ET-1、sICAM-1和VEGF水平，其中NO在介导内皮细胞依赖性血管舒张，抗血小板聚集等方面发挥重要作用，NO水平降低可导致血管舒张储备能力明显下降，引发血管硬化；VEGF为至今唯一作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进血管生成作用，组织缺血时能够上调VEGF及其受体，促进血管新生；ET-1主要生理作用为激活钙离子通道，促进钙离子内流，从而发挥收缩血管平滑肌作用[19]。内皮损伤时，ET-1合成与释放增加，脑血管疾病的发生与ET-1水平异常明显相关；在急性脑梗死发生发展过程中，白细胞的黏附、聚集、迁移及浸润均与sICAM-1等细胞黏附分子表达的增强密切相关，其可协助炎性细胞完成炎症反应，损伤血管内皮，在脑梗死患者体内的水平明显升高[20]。在本项研究中，笔者发现，随着阿托伐他汀剂量的提高，其升高血清NO和VEGF水平，降低ET-1、sICAM-1水平的作用更显著，说明阿托伐他汀剂量依赖性地能够减轻炎症反应介导的内皮损伤，提供血管舒张储备能力，有效地发挥保护血管内皮细胞功能。

综上所述，笔者认为阿托伐他汀能够有效减少脑梗死颈动脉斑块患者的颈动脉内中膜厚度和斑块积分，显著改善患者的血管内皮功能，稳定颈动脉粥样硬化斑块，并且大剂量的阿托伐他汀效果更明显，建议临床在治疗脑梗死时应用大剂量的阿托伐他汀。

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（收稿日期：2018-01-25） （本文编辑：李莹莹）