应激性高血糖与急性心肌梗死相关研究进展

王芳 综述 何胜虎 审校

(1.大连医科大学，辽宁大连116044；2.江苏省苏北人民医院心内科，江苏扬州225001)

在19世纪法国生理学家就发现了高血糖与急性疾病状态之间的相关性，心肌梗死与入院高血糖之间的关系到20世纪逐渐被人们认识到。之后更多的研究发现，高血糖不仅是由皮质醇和去甲肾上腺素介导的应激反应的附带现象，而且与急性心肌梗死(AMI)患者的发病率和死亡率独立相关[1]。对于非糖尿病患者在急性生理应激状态下，如创伤、烧伤、败血症、卒中、AMI等，出现的血糖水平的瞬时增加，将这种血糖异常升高称为应激性高血糖[2]。然而，尚无严格的广泛采用的应激性高血糖诊断标准。

AMI是世界各地死亡率最重要的原因。无论对于糖尿病人群还是非糖尿病人群[3]，AMI后应激性高血糖有增加住院死亡率的风险。与对照组相比，非糖尿病和糖尿病患者高血糖状态的死亡风险分别为4倍和1.7倍[4]。在随后发表的系统综述也得到了相似的结论[5]，后续研究发现，应激性高血糖是死亡的独立预测因素，而糖尿病病史不是死亡的预测因子[6]。应激性高血糖对糖尿病和非糖尿病AMI患者的预后不同，在非糖尿病的AMI患者中风险更高，预后更差。

1 反映应激性高血糖强度的相关评估指标

1.1 应激性高血糖

应激性高血糖为入院即刻所测的达一定程度的血糖水平，目前尚缺乏明确的诊断标准，根据不同研究目的，发现了不同的应激性高血糖截断值，如7.0 mmol/L[7]、7.8 mmol/L[8]、10 mmol/L[9]和11.11 mmol/L[10]等。空腹血糖>7 mmol/L或随机血糖>11 mmol/L是糖尿病的诊断标准。在此诊断标准下，不合并糖尿病的冠心病患者死亡率高于合并糖尿病的冠心病患者[11]。故预测应激性高血糖对心血管疾病的危害性应有其特有的截断值，而不同于糖尿病诊断标准。在Hiesmayr的研究中，入院血糖正常患者、糖尿病伴入院高血糖患者、非糖尿病伴入院高血糖患者死亡率分别为1.7%、3%、16%[4]。再次提示非糖尿病患者在急性应激疾病状态下有更差的预后。这也提示对于AMI时应激性高血糖的定义应根据不同的目的(预后和治疗)、不同人群，采用不同的截断值[12]。

1.2 应激性空腹高血糖

应激性空腹高血糖为入院第2天空腹状态所测的高达一定程度的血糖水平。对非糖尿病AMI后应激性高血糖监测发现，第3天即可下降至正常水平[13]，故入院第2天空腹高血糖在反映应激性高血糖强度方面有一定作用。Suleiman等[3]通过研究入院即刻及第2天空腹血糖水平与AMI的关系发现，二者均是死亡率的独立预测因子，同时空腹高血糖预测价值高于入院高血糖。空腹血糖对随机血糖水平在预测结局中的优越性可能来自诸如上次饭后热量摄入量和时间差异等因素；但目前更多的研究探讨入院血糖与不良预后的相关性，而采用空腹血糖的相关研究相对较少。非糖尿病患者应激性空腹高血糖也可作为反映应激性高血糖强度的指标，在预测心肌梗死不良事件时或优于应激性高血糖，但仍需更多研究以明确。

1.3 应激性高血糖比值

应激性高血糖比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)是由Roberts等[14]发现的又一个反映应激性高血糖强度的指标，定义为入院测得的第一个随机血糖除以平均血糖，即SHR=入院血糖(mmol/L)/(1.59 ×糖化血红蛋白-2.59)。在多元回归分析中发现，与疾病严重性独立相关的指标是SHR而不是应激性高血糖。SHR可以很好地调整平素血糖水平的影响，是更好的疾病预后预测的指标，同时该项研究还发现SHR与主要不良心脑血管事件风险之间的相关性只在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组中存在，故SHR是又一反映应激性高血糖程度的指标，尤其是与STEMI非糖尿病患者术后主要不良心脑血管事件相关。同时随机血糖若改用入院第2天空腹血糖计算应激性空腹高血糖比值，对AMI是否会有更高的预测价值，尚需更多研究。另外入院血糖与糖化血红蛋白计算的平素血糖之间的差值，是否也可成为反映应激性高血糖强度的预测指标，甚至对AMI患者预后具有一定的预测价值。

2 应激性高血糖与AMI不良预后相关机制

AMI合并应激性高血糖常见，并且与死亡风险增加有关，这种潜在的机制尚未完全了解。在对危重患者的管理中发现严格控制血糖是有利的，因此，高血糖状态不仅是应激性反应的表面现象。其相关机制主要存在以下两方面：(1)胰岛素抵抗：在大鼠实验中发现AMI使肝脏胰岛素信号级联受损，促进AMI的高血糖[15]。同时流行病学调查发现，显著的胰岛素抵抗和高胰岛素血症与冠心病正相关[16]，二者互为不利因素。(2)免疫炎症及内皮损伤：体外高糖环境下培养主动脉内皮细胞，可见毒性物质增加如超氧化物离子，而保护性内皮物质减少如氮氧化物、前列环素[17]。同时发现胰岛素可抑制活性氧生成，并减少炎性分子表达。故AMI患者血糖失调过程中存在胰岛素抵抗、免疫炎症、内皮损伤等，共同参与了AMI患者的不良预后。

3 应激性高血糖治疗

AMI患者常合并应激性高血糖，基于高血糖触发并强化炎症机理，故患者住院期间良好的血糖控制意义重大。通常降糖方法有胰岛素、口服降糖药及新型降糖药，但胰岛素在抑制炎症分子表达方面具有作用[17]，故目前推荐胰岛素治疗，但胰岛素治疗最大的风险就是低血糖；因此，采取在血糖控制的同时降低或避免低血糖的降糖方案尤为重要。

3.1 血糖监测

在高血糖的调整中，血糖监测扮演着重要的作用。危重症患者伴随着应激性高血糖可在胰岛素治疗的葡萄糖正常化中获益。高血糖、低血糖和高血糖变异性这三个观察指标均与AMI预后不良息息相关，不论是否伴有糖尿病，建议对所有住院患者的血糖水平进行监测(6 h一次)[18]。 连续血管内监测可以是促进和改善血糖控制的有用工具，在实现严格控制血糖达标情况下，减少低血糖事件的发生。

3.2 药物治疗

3.2.1 胰岛素

静脉内胰岛素输注是危重患者应激性高血糖的标准治疗方式。目前血糖控制的模式、标准仍存在争论，对应激性高血糖的治疗建议：当葡萄糖浓度>150 mg/dL时启动胰岛素治疗，同时启动阈值<180 mg/dL[19]。

3.2.2 口服降糖药

常见口服降糖药分为双胍类、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α葡萄糖苷酶抑制剂，但急性疾病状态下增加了相关不良反应的风险。如双胍类，代表药二甲双胍是2型糖尿病患者的一线降糖药，当危重患者合并心、肝、肾功能不全、低血压、休克等情况时，不能顺利经肾脏代谢清除，导致乳酸酸中毒风险增高，故不推荐适用于处于急性应激高血糖状态患者。后期病情稳定时开始使用二甲双胍可能是安全的选择。磺酰脲类属胰岛素促泌剂，不管血糖如何都能刺激胰岛素的分泌。有较高的低血糖事件风险，故对于应激性高血糖早期干预方面不推荐。

3.2.3 新型降糖药

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制性多肽(GIP)是胃肠道分泌的肠降血糖素激素，刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时可抑制餐后胰高血糖素的产生。随着血糖升高，GLP-1对胰岛素分泌的作用增加。相反，随着葡萄糖浓度下降，其对胰高血糖素的抑制作用减弱。(1)GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是增加GLP-1作用的一类降糖药,如利拉鲁肽。(2)二肽基肽酶-4是迅速降解GLP-1和GIP的蛋白水解酶，阻止GLP-1和GIP的代谢，使肠降血糖素活性增加1.5～2倍。二者共同优点为低血糖风险小，同时在STEMI伴或不伴糖尿病的应激性高血糖患者的小型临床研究中发现可小幅改善心功能，降低梗死面积，或许在抑制心室重构方面也具有一定意义[20]。二者若与胰岛素联合使用可减少胰岛素剂量，减少低血糖发生率，是住院患者应激性高血糖的潜在选择。

4 应激性高血糖与相关疾病

4.1 与冠心病的相关性

在应激性高血糖的发生发展中都有胰岛素抵抗参与其中，Misra等用流行病学手段证实显著的胰岛素抵抗和高胰岛素血症与冠心病的发展相关[16]，应激性高血糖与冠心病互为因果。年龄、女性、更高的killip分级、心率、白细胞计数、三酰甘油、Grace评分> 140等是AMI中应激性高血糖的独立危险因素[7,21]。Kaplan-Meier分析显示非糖尿病患者生存率最差。糖尿病患者在长期慢性高血糖的环境中似乎可减缓应激性高血糖在发病中的不利影响，或许与适应机制有关。

4.2 与左室重构的相关性

应激性高血糖可增加AMI并发症，其中心肌梗死后心绞痛和心力衰竭更常见。舒张性心力衰竭是充血性心力衰竭发展的前奏。50%的心力衰竭患者射血分数正常[22]。对无糖尿病的AMI患者一年随访发现左室舒张末内径从(126±37)mL变为(145±30)mL，P<0.05，提示差异有统计学意义，一年内左室舒张末内径增加显著。而对于糖尿病患者虽然一年中左室舒张末内径有所增长，但无统计学意义。血糖正常患者左室末内径无变化，提示应激性高血糖可能是左室重构的标志，但目前相关临床研究却得出了不一致的结论[23]，仍需深入探讨。

4.3 与心房颤动的相关性

心房颤动是最常见的心律失常，与年龄呈正相关。AMI后伴应激性高血糖、伴心房颤动、同时伴应激性高血糖和心房颤动的患者死亡率分别为3.85%、13.04%、24.14%[24]。AMI后应激性高血糖及心房颤动对预后产生威胁。

4.4 与冠状动脉微循环的相关性

已有研究表明应激性高血糖与AMI不良结局相关，不利于心肌挽救。冠状动脉血流储备是反映冠状动脉微循环的一项重要指标。冠状动脉血流储备是冠状动脉最大扩张程度下血流量与安静状态下血流量相除计算得来，与非应激性高血糖组比较发现，应激性高血糖组冠状动脉血流量及冠状动脉血流储备均较低[25]。这项研究提示AMI后应激性高血糖损伤冠状动脉微循环，与不良预后相关。

4.5 与初期糖尿病的相关性

应激性高血糖在疾病应激状态下血糖的暂时升高，有时也是初期糖尿病的第一个线索，应早期诊断及治疗[26]。应激性高血糖与未来糖尿病的发展可能会影响患者预后。入院时血糖水平与糖尿病前期状态之间存在显著的相关性，OR为2.263，因此应激性高血糖也可能是发展为糖尿病前状态的预测因子[2]。住院期间应积极检测血糖，实现初期糖尿病的早期诊断及治疗。

4.6 其他(与使用他汀类药物的相关性)

高密度脂蛋白(HDL)是脂蛋白中的一种，具有反向转运胆固醇及抗炎作用，Carvalho等[27]的研究发现血浆HDL可以促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，从而防止AMI期间应激性高血糖产生的不利影响，在葡萄糖动态调节中兼具一定的作用。他汀类药物被认为可以调节胆固醇，降低心血管病发病率和死亡率，然而对葡萄糖代谢也会产生影响，导致血糖恶化。Ridker等[28]在一项JUPITER研究中发现他汀类药物治疗的心血管病死率优势超过他汀类药物诱发的潜在糖尿病危险。基于应激性高血糖对AMI患者的不利影响，Yan等[29]探究他汀类药物的使用与AMI患者应激性高血糖的相关性，发现他汀类药物慢性使用增加了非糖尿病AMI患者应激性高血糖风险，住院期间应加强对非糖尿病患者的空腹血糖监测。

5 结论及展望

AMI后常出现短暂性的血糖升高，被定义为应激性高血糖，应激性血糖升高并不仅仅是表面现象，其往往提示不良的临床结局；且应激性高血糖对于糖尿病及非糖尿病患者预后影响不同，非糖尿病患者的预后更差。

目前反映应激性高血糖强度的指标有：应激性高血糖、应激性空腹高血糖、SHR等。这些指标可用于鉴定处于不利结局风险较高的患者，早期对这部分患者进行干预或可得到较好预后，然而这些指标各有利弊，尚需更多临床研究进行评价及探索。