血清非对称二甲基精氨酸水平与慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压的关系研究

王毅，王洪敏，高艳锋，刘世伟，李伟

慢性阻塞性肺疾病（COPD）并肺动脉高压（PAH）患者致残率、病死率均较高［1］。目前，临床主要依据右心漂浮导管检测和多普勒超声心动图检查结果诊断PAH，其中右心漂浮导管检测结果是临床诊断PAH的“金标准”［2］，但其属有创检查；超声心动图可有效估测肺动脉压力，但受主观因素影响较大、准确性较差。因此，临床仍需积极寻找客观、实用的指标以早期判断COPD患者PAH的发生。既往研究表明，COPD并PAH患者血清C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）、B型脑钠肽（BNP）水平明显升高，但易受炎性反应等的影响，特异性较差［1］。近年研究发现，PAH患者血清非对称二甲基精氨酸（ADMA）水平明显升高，且不同类型PAH患者血清ADMA水平存在差异［3］。本研究旨在探讨血清ADMA水平与COPD患者PAH的关系，以期早期发现COPD患者PAH的发生，改善COPD并PAH患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年8月—2017年1月邢台市第一医院收治的COPD患者100例，其中单纯COPD患者52例作为COPD组，COPD并PAH患者48例作为COPD-PAH组。COPD的诊断符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议中的COPD诊断标准［4］：第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）＜80%，第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%；肺动脉收缩压（SPAP）≥35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定义为PAH［5］。排除标准：先天性心脏病、充血性心力衰竭、间质性肺疾病、结缔组织疾病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、肺栓塞、肾功能不全、肝功能衰竭。患者及家属均签署知情同意书，本研究经邢台市第一医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集两组患者一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟年限等，并计算体质指数。

1.2.2 肺功能指标 采用肺功能测试仪检测肺功能指标，包括FEV1%pred、用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pred）、FEV1/FVC，测试前停用支气管扩张药物24 h，测试时嘱患者最大限度吸气后将嘴对准呼吸过滤器口以最大限度呼出，测试3次取最大值。

1.2.3 SPAP 采用超声心动图测定SPAP，检测时嘱患者取平卧位或左侧卧位，探头频率3.4 MHz，评估右心房压并于心尖四腔心切面测定右房室瓣返流频谱，计算右房室瓣最大返流速度及SPAP，SPAP=右心房压+4×右房室瓣最大返流速度。

1.2.4 实验室检查指标 采集两组患者空腹12 h后肘静脉血5 ml，3 500 r/min离心10 min，取上清液后并置于-80 ℃冰箱保存待测；采用高效液相色谱法（HPLC）检测血清ADMA水平，采用免疫比浊法（PETIA）检测血清CRP、纤维蛋白原（FIB）水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IL-6水平，采用化学免疫发光法检测血清D-二聚体、BNP水平，采用OLMPUS AU5400分析仪检测血清Hcy水平。

1.2.5 动脉血气分析指标 室温下抽取两组患者桡动脉血0.5 ml，采用动脉血气分析仪检测动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；COPD患者PAH的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；血清ADMA水平与COPD并PAH患者SPAP、血清IL-6水平的相关性分析采用Pearson相关分析；绘制ROC曲线以评价血清ADMA、IL-6水平对COPD患者PAH的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 两组患者性别、年龄、体质指数、吸烟年限、FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、血清D-二聚体及Hcy水平、PaO2、PaCO2、SaO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；COPD-PAH组患者SPAP及血清ADMA、CRP、FIB、IL-6、BNP水平高于COPD组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 多因素Logistic回归分析 以PAH为因变量（赋值：无=0，有=1），以单因素分析结果中有统计学差异的指标为自变量（赋值均为实测值）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，SPAP及血清ADMA、IL-6水平是COPD患者PAH的独立影响因素（P＜0.05，见表2）。

2.3 相关性分析 Pearson相关分析结果显示，血清ADMA水平与COPD并PAH患者SPAP（r=0.631）、血清IL-6水平（r=0.684）呈正相关（P＜0.05，见图1～2）。

2.4 诊断价值 绘制ROC曲线发现，血清ADMA水平诊断COPD患者PAH的曲线下面积（AUC）为0.849〔95%CI（0.763，0.913）〕，最佳截断值为0.495 μmol/L，灵敏度为54.2%，特异度为100.0%；血清IL-6水平诊断 COPD患者 PAH的 AUC为 0.902〔95%CI（0.827，0.953）〕，最佳截断值为70.625 ng/L，灵敏度为70.8%，特异度为100.0%；血清ADMA水平联合血清IL-6水平诊断COPD患者PAH的AUC为0.954〔95%CI（0.893，0.986）〕，见图3。

表2 COPD患者PAH影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression on influencing factors of PAH in patients with COPD

3 讨论

COPD是一种主要累及小气道及肺泡的慢性炎性疾病，以完全不可逆性气流受限为主要特征，长期发展可导致PAH等严重并发症［6］，而PAH是COPD患者预后不良的独立危险因素［7］。因此，尽早发现COPD患者PAH有利于指导临床采取相应干预措施以避免患者病情进一步加重，改善患者预后及生活质量等。

表1 COPD患者PAH影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of PAH in patients with COPD

图1 血清ADMA水平与COPD并PAH患者SPAP的相关性分析Figure 1 Correlation between serum ADMA level and SPAP in COPD patients complicated with PAH

图2 血清ADMA水平与COPD并PAH患者血清IL-6水平的相关性分析Figure 2 Correlation between serum ADMA level and serum IL-6 level in COPD patients complicated with PAH

图3 血清ADMA、IL-6水平诊断COPD患者PAH的ROC曲线Figure 3 ROC curve for diagnostic value of serum levels of ADMA and IL-6 on PAH in patients with COPD

COPD患者PAH的发生机制较复杂，目前临床上尚缺乏诊断COPD患者PAH的可靠指标。既往研究表明，COPD患者长期内环境缺氧造成肺动脉收缩和肺动脉重构是导致PAH的主要原因［8］；近年研究表明，肺血管内皮细胞损伤时会释放大量包括IL-6在内的炎性递质，因此血清IL-6水平升高可在一定程度上评估COPD患者PAH的发生［9］。此外，由于COPD是一种炎性疾病，因此有学者认为氧化应激是导致COPD及PAH的重要诱因［10］，氧化应激在COPD患者PAH的发生发展过程中具有重要作用［11］。

ADMA是一种内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂，主要由精氨酸甲基转移酶（arginine methyltransferase，PRMT）通过将精氨酸残基甲基化而形成［12］。有研究表明，COPD患者病情进展阶段气流受限程度明显加重，血清ADMA水平明显升高［13］，而血清ADMA水平可作为先天性心脏病相关性PAH的初筛指标［14］，提示血清ADMA水平可能对COPD患者PAH有一定诊断价值。本研究结果显示，COPD-PAH组患者SPAP及血清ADMA、CRP、FIB、IL-6、BNP水平高于COPD组，进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，SPAP及血清ADMA、IL-6水平是COPD患者PAH患者的独立影响因素，而由于SPAP及血清IL-6水平常作为临床诊断PAH的参考指标，因此本研究进一步行Pearson相关分析结果显示，血清ADMA水平与COPD并PAH患者SPAP、血清IL-6水平均呈正相关；最后通过绘制ROC曲线发现，血清ADMA水平诊断COPD患者PAH的AUC为0.849，血清ADMA水平联合血清IL-6水平诊断COPD患者PAH的AUC为0.954，与谢新明等［15］研究结果一致。

综上所述，COPD并APH患者血清ADMA水平较单纯COPD患者高，血清ADMA水平是COPD患者PAH的独立影响因素并与SPAP、血清IL-6水平密切相关，对COPD患者PAH具有一定诊断价值；但本研究采用超声心动图间接计算出SPAP，并非通过肺动脉插管直接测得，且样本量较小，存在一定测量偏倚和选择偏倚，结果结论仍有待今后扩大样本量、改良SPAP检测方法等进一步研究证实。

作者贡献：王毅进行试验设计与实施、资料收集与整理、撰写论文并对文章负责；高艳锋、刘世伟、李伟进行试验实施、评估、资料收集；王洪敏进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。