一例儿童原发性肾性糖尿临床及家系分析

冼慧文　何国华　刘志刚

【摘要】 目的：探讨原发性肾性糖尿的临床症状与基因突变特点。方法：分析1例笔者所在医院收治的肾性糖尿患儿的临床资料及基因检测结果。结果：患儿，男，2月龄，尿糖阳性，血糖正常，母亲曾有妊娠期糖尿病。提取患儿及父母、胞姐外周血DNA，通过聚合酶链反应，对SLC5A2基因外显子及与内含子拼接区进行扩增，并进行测序分析。结果显示，患儿c.158G>A剪接位点存在纯合突变，其父、母均为杂合突变，胞姐未发现突变。结论：根据临床表现，结合SLC5A2基因突变分析结果，患儿确诊为原发性肾性糖尿。临床上如发现尿糖阳性，血糖正常，且无其他近端肾小管功能异常的患者，均应注意有无原发性肾性糖尿可能，需依靠基因分析进行确诊。

【關键词】 原发性肾性糖尿； SLC5A2； 基因突变； 共显性遗传

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.092 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）21-0-02

原发性肾性糖尿（primary renal glucosuria，PRG），也称为家族性肾性糖尿，是指在血糖浓度正常或低于正常肾糖阈的情况下，近端肾小管重吸收功能降低引起的糖尿的遗传病。研究表明，原发性肾性糖尿是16号染色体短臂1区1带2亚带（16p11.2）的SLC5A2基因突变所导致的，被认为是常染色体共显性遗传且不完全外显的遗传性疾病[1]。SLC5A2基因是由14个外显子构成，编码为673个氨基酸组成的SGLT2钠-葡萄糖共转运子，其具备了低亲和力、高容量的物理特性，从而在肾脏重吸收葡萄糖的过程中发挥关键作用。所以，当SLC5A2基因发生突变时，其编码的SGLT2蛋白也会出现变异，导致肾脏葡萄糖重吸收功能障碍，因此出现血糖正常时尿糖阳性的现象。现通过分析笔者所在医院收治的1例PRG患儿的临床特点、实验室检查及其SLC5A2基因突变情况，旨在提高临床医师对本病的认识。

1 临床资料

患儿，男，2月龄，因“体检发现尿糖阳性3天”就诊，病程中无发热，无尿频、尿急，无血尿、茶色尿、脓尿，无排尿时哭闹不安，无多饮、多食、多尿，体重无明显变化，尿量正常，尿色稍黄，尿布无结晶，无泡沫尿。出生史无异常，无泌尿生殖系统感染病史，无肾毒性药物使用史，无肾脏病史，无器官发育畸形史。其母亲既往有人工流产史1次，本孕孕期有“妊娠期糖尿病”，产后血糖恢复正常。父母非近亲结婚，父亲尿糖阳性（尿糖++，定量14 mmol/L），肾功能、血糖正常。母亲有“结节性甲状腺腺瘤”病史，已手术治疗，现规律使用“优甲乐”，肾功能、尿糖、血糖正常。同胞姐姐体健，肾功能、尿糖、血糖正常。患儿奶奶、舅公有2型糖尿病病史（具体不详，均已病逝）。入院体格检查：体温：36.5 ℃，心率：126次/min，呼吸：38次/min，血压：80/51 mm Hg，体重6.2 kg。神志清，精神反应好，一般情况可。心、肺、腹查体无明显异常。四肢、神经系统查体无异常。双下肢无水肿。

2 实验室和影像学检查结果

血液检测：随机血糖6.1 mmol/L，空腹血糖5.9 mmol/L，餐后2 h血糖7.2 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1C）5.1%。肾功能：尿素氮2.3 mmol/L，肌酐20 μmol/L，尿酸206 μmol/L，胱抑素C 1.52 mg/L，β2微球蛋白2.40 mg/L；电解质（钠、钾、钙、氯、磷、镁）及二氧化碳结合率（ECO2）、肝功能、蛋白质三项（总蛋白、白蛋白、球蛋白）均正常。

尿液检测：尿常规（随机、空腹、餐后2 h）均为葡萄糖

≥28 mmol/L，尿沉渣（-），其余指标阴性；尿有机酸结果正常；尿生化组合[微量白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、尿钙/肌酐比、钾、钠、氯、尿素、肌酐、β2微球蛋白、无机磷、镁、尿钙]结果均在正常范围。

影像学检查：泌尿系B超显示双肾、膀胱未见明显占位病变，输尿管未见明显扩张。

3 SLC5A2基因突变分析结果

PCR基因突变分析结果：在受检者SLC5A2基因发现c.158G>A（编码区第158号核苷酸由G变为A）的纯合核苷酸变异，该变异导致第53号氨基酸Gly变为Asp（p.Gly53Asp），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响，不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低，其致病性尚未见文献报道，极为罕有。而其父母该基因位点均为杂合突变，其姐姐该基因位点正常。

3 讨论

本例患儿多次检测尿糖阳性，但不同时机监测血糖均在正常范围，糖化血红蛋白正常，可初步排除糖尿病诊断。患儿肾功能正常，无肾脏发育畸形，无肾毒性药物使用史，无蛋白尿、浮肿等肾脏疾病史，继发性肾性糖尿可排除。根据患儿及其父亲均出现单纯尿糖阳性病史，需考虑是否为PGR，结合家系基因检测结果，符合遗传规律，本例患儿可确诊为PGR。

科学研究表明，大部分PRG患者的发病与SLC5A2基因突变有关，导致其所编码的SGLT2蛋白发生改变[4]。目前国内外文献已报道50余种SLC5A2基因突变型，常见包括错义突变、无义突变、小的缺失突变和剪切突变[5]。本例患儿SLC5A2基因为剪切位点c.158G>A纯合突变，其父母均为杂合突变。该突变导致第53号氨基酸由Gly变为Asp，导致蛋白质在近端肾小管的聚集分布特性丧失及表达数量减少，最终导致PRG[6]。PGR根据糖尿程度不同，可分为三个等级，分别为：轻度糖尿：24 h尿糖总量<10 g/1.73 m2；中度糖尿：24 h尿糖总量10～20 g/1.73 m2；

重度糖尿：24 h尿糖总量>20 g/1.73 m2（注：1.73 m2指体表面积为平均值1.73 m2的标准对象）。PRG的表现型与基因型密切相关，正常或轻度肾性糖尿多见于单纯杂合突变携带者，临床上无明显不适主诉，大多通过尿液常规分析检查发现。中、重度肾性糖尿常见于复合杂合突变或纯合突变者，部分病例可偶发类似低血糖反应、多尿、多饮，尿糖丢失严重者甚至出现脱水、低血压等临床表现[1]。研究表明，PRG遵循常染色体共显性遗传且不完全外显的遗传方式，杂合突变者存在发病可能，这取决于杂合突变的严重程度，也与机体内存在尿糖的其余重吸收机制有关[7-8]。本例患儿为纯合突变基因型，多次检测尿糖定量波动于14～56 mmol/L，检测血糖、肾功能正常，其父亲为杂合突变基因型，检测尿糖定量14 mmol/L，检测血糖、肾功能正常，其母亲同为杂合突变基因型，检测尿糖、血糖、肾功能均为正常，与原发性肾性糖尿为常染色体共显性遗传且不完全外显的遗传规律相符。

综上所述，本例患儿经过基因检测后确诊为PRG。PRG是由SLC5A2基因突变导致，为常染色体共显性遗传且不完全外显的遗传病，临床上仅表现为尿糖阳性，不伴血糖升高及近端肾小管其他功能异常，如需确诊，则依靠完善SLC5A2基因检测。PRG具有慢性、隐匿性、预后良好的临床特点，绝大部分患者症状轻微，一般无多饮、多尿、夜尿增多等症状，如尿糖长期持续丢失较多时，可出现多饮、多尿、夜尿增多等症状，仅有极少数患者可能发生脱水和酮症酸中毒。患者长时间内代谢水平保持稳定，一般不引起严重并发症，预后良好，无特殊治疗手段[9]。为防患于未然，有必要进行长期的血糖、尿糖、肾功能随访检测。

参考文献

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（收稿日期：2018-03-14）