免疫增强剂胸腺五肽在重症急性胰腺炎感染期治疗中的作用

张剑 杨彦 刘颜

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是以胰腺弥漫性出血和组织坏死为特征的危重急腹症，具有病情凶险、疾病进展快、病死率高的特点[1-2]。近年来随着我国人民生活水平的提高，SAP发病率呈逐年升高的趋势[3]。在SAP病程中，以细胞因子为代表的多种免疫炎症介质的失控性“瀑布样”释放，导致机体的免疫功能紊乱[4-6]。有研究提示[7]，在SAP急性期Th1/Th2的平衡向Th1移动，细胞因子如白细胞介素1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α等亦大量增加，并发生瀑布样级联反应，使机体处于免疫过激状态。而在SAP感染期，随着SAP早期免疫过激时细胞因子的大量释放，外周血淋巴细胞的不断减少直至感染期数量明显下降，最终导致免疫抑制。因此，SAP不同时期免疫系统呈现不同状态，SAP急性期呈现过激状态，SAP感染期呈现抑制状态[8]。

SAP非手术治疗中的免疫治疗目前无法明确是否收益，指南中也仅建议[1]：对于重症病例，可选择性使用免疫增强药物。我院在SAP感染期加用胸腺五肽增强病人的免疫功能，纠正病人的免疫抑制状态并观察疗效，笔者将2015年1月至2018年1月我院连续收治的97例SAP病人进行回顾性队列研究，分析免疫增强剂胸腺五肽在SAP感染期中的治疗效果，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

采用回顾性队列研究方法，收集华中科技大学同济医学院附属同济医院近3年间连续收治并确诊为SAP病人97例的临床资料，其中男性54例，女性43例，年龄18～76岁，中位年龄45岁。病因包括：胆源性胰腺炎占53.6%(52/97)，酒精性胰腺炎占11.3%(11/97)，高脂血症性胰腺炎占29.9%(29/97)，其他原因占5.1%(5/97)。合并症情况：早期合并呼吸衰竭占42.3%(41/97)(改良Marshall评分[1]2～4分)，合并肾衰竭占27.8%(27/97)(改良Marshall评分2～4分)，合并感染性休克占16.5%(16/97)(改良Marshall评分2～3分)，同时合并呼吸衰竭、肾衰竭占7.2%(7/97)，同时合并呼吸衰竭、感染性休克占3.1%(3/97)，同时合并肾衰竭、感染性休克占2.1%(2/97)，同时合并呼吸、肾衰竭及感染性休克占1.1%(1/97)。根据中华医学会外科学分会胰腺外科学组颁布的急性胰腺炎诊治指南(2014版)中制定的治疗方案，予以常规治疗者设为对照组，在常规治疗的基础上于SAP起病4周后加用胸腺五肽，10 mg，每天1次，肌肉注射，持续4周者设为胸腺五肽组。两组病人在性别、年龄、SAP病因、起病4周后的生化指标和SAP并发症等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究的病人及家属治疗前均签署知情同意书。

二、纳入标准和排除标准

纳入标准：依据2012亚特兰大诊断标准[9]，①病人出现急性上腹疼痛发作合并恶心、呕吐等临床症状，上腹部压痛或者腹膜刺激征；②血淀粉酶、脂肪酶高于正常3倍以上；③通过B超、CT检查能够观察到急性胰腺炎特征性改变；④合并呼吸和(或)肾衰竭和(或)感染性休克，持续时间>48 h。

排除标准：①轻症急性胰腺炎；②一过性器官功能障碍≤48 h的中重症急性胰腺炎；③重症急性胰腺炎采取手术治疗者。

表1 两组病人起病4周时一般资料比较

注：*均采用改良Marshall评分

三、治疗方法

对照组：开展常规治疗，如抑酸、解痉止痛、抗感染、肠胃减压、禁食、维持营养支持、水、电解质平衡、抑制胰腺外分泌等。

胸腺五肽组：首先采取和对照组一样的常规治疗，在此基础上加上胸腺五肽开展治疗，使用剂量为10 mg/支的胸腺五肽，将其配到10 ml浓度为0.9%的氯化钠注射液中进行肌肉注射，自起病4周后开始注射，每天1次，疗程4周，4周后观察疗效。

四、治疗效果评价标准

比较两组改良的CT严重指数(MCTSI)评分[1]、白细胞计数、中性粒细胞比例、乳酸、C反应蛋白(C reaction protein，CRP)、IL-6下降程度，以及并发症发生率、病死率等预后。

五、统计学处理

结 果

一、两组病人治疗效果比较

起病8周后，胸腺五肽组MCTSI评分为1.9±0.8，而对照组MCTSI评分为5.6±2.3，两者差异有统计学意义(P<0.05)；检验指标方面，CRP两组分别为(6.2±0.9) mg/L、(7.2±1.3) mg/L，IL-6两组分别为(15.0±7.9) ng/L、(4.5±1.3) ng/L，差异均具有统计学意义(P<0.05)。此外，两组在白细胞计数、中性粒细胞比例、乳酸等检验指标方面相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。(表2)

表2 两组病人起病8周后治疗效果比较

二、两组病人预后比较

胸腺五肽组经治疗后，合并包裹性坏死发生率为14.6%(7/48)，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)为27.1%(13/48)，多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)为20.8%(10/48)，肠漏为10.4%(5/48)，腹腔出血为2.1%(1/48)，见表3；对照组分别为28.6%(14/49)、40.8%(20/49)、34.7%(17/49)、20.4%(10/49)和8.2%(4/49)，两组差异均具有统计学意义(均P<0.05)。此外，两组在胰腺假性囊肿发生率及病死率方面，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表3 两组病人预后比较[例(%)]

讨 论

SAP属于临床常见的危重疾病，起病突然，病情进展迅速，大部分重症病人预后不良，且并发症较多，病死率高[2]。多项研究证实[10-11]，SAP感染期机体出现免疫功能低下，因此机体易感性增加。由于肠道屏障损害、肠道菌群移位等原因继发局部及全身组织严重感染，常伴发MODS，是SAP病人死亡的高峰期。在SAP感染期针对免疫功能低下状况进行干预，可阻断疾病进程，促进病人恢复，减少相关并发症的发生，对改善SAP预后有极大帮助。

研究表明[10,12-13]，SAP感染期病人IL-6再度释放，趋化吸引更多的免疫细胞积聚于胰腺、肺及其他主要器官组织内，造成CD4+淋巴细胞明显减少，最终导致SAP感染期细胞免疫功能明显减退。Xu等[14]研究证实，IL-6治疗SAP能够减少细菌移位至肠系膜淋巴结，并降低感染性并发症发生率，因此，SAP感染期病人可通过增强机体的免疫功能来抑制SAP继发感染。此外，动物实验[15]亦证实，重症胰腺炎大鼠由于免疫细胞和炎症因子的消耗，CD4+T细胞计数减少，急性期出现免疫应答异常，感染期表现为免疫低下，注射胸腺五肽后CD4+T细胞计数水平明显上升，大鼠的细胞免疫功能得以恢复。因此，免疫增强剂有助于SAP的预后[16]。本研究结果显示，与对照组比较，胸腺五肽组病人IL-6升高，而CRP和MCTSI评分下降，并且在并发症方面，诸如：包裹性坏死、ARDS、MODS、肠漏、腹腔出血等的发生率均有所下降，两组差异均有统计学意义(均P<0.05)，而两组病人在病死率方面差异无统计学意义(P>0.05)，提示胸腺五肽可促进IL-6的分泌，在SAP感染期的治疗上具有积极的促进作用。

目前用于治疗SAP的免疫增强剂主要为胸腺五肽，由五种氨基酸组成的一个五肽片段，是胸腺中具有激素样功能的提取物，在临床上应用已日益广泛，具有抗衰老、抗肿瘤、抗感染、辅助治疗自身免疫疾病、艾滋病以及调节神经内分泌功能等作用，胸腺五肽与细胞免疫密切相关，增强循环血液中成熟T淋巴细胞的功能[17]。在SAP感染期，胸腺五肽选择性地诱导T细胞分化为Th1型CD4+T细胞[18-19]，导致CD4+T细胞计数上升，包括IL-6在内的细胞因子分泌增多，从而纠正病人机体的免疫抑制状态，提高机体免疫力、控制感染，降低相关并发症的发生，促进病人恢复。

目前，对于SAP免疫治疗的指征和时机尚未形成统一共识，还有待进一步探索。本文通过回顾性分析研究发现，在常规治疗的基础上加用胸腺五肽治疗SAP疗效较好、安全，无明显不良反应产生，可以较早地缓解病人临床症状，促进各项指标较早地恢复正常，降低并发症，对病人预后具有积极的促进作用。