慢性阻塞性肺病易感基因相关研究

李力 王中民

摘要：慢性阻塞性肺疾病是在环境和遗传因素共同影响下所导致的一种疾病，本文通过对目前关于COPD易感基因及其单核苷酸多态性的研究进行了综述。

关键词：慢性阻塞性肺病；易感基因；研究

引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是常见的一种呼吸系统疾病，以不可逆的气流受限作为主要特征。除了环境因素的影响，遗传因素与COPD的发生也有着非常密切的联系。目前根据COPD的发病机制以及全基因组关联分析的发展，在COPD基因的研究上取得了较大的进展。

1.炎症反应相关基因

1.1肿瘤坏死因子-α基因（tumor necrosis factor-α，TNF-α）

在机体的炎症反应和免疫反应中，TNF-α是一种与病毒、细菌的感染有着密切的联系的炎症因子，在人体内的存在较为广泛。目前已经确定TNF-α与机体的非特异性气道炎症以及气道反应性增高等有关，当T淋巴细胞、单核细胞或者就是细胞受到病原体的刺激时就会产生TNF-α，而TNF-α又作用于呼吸道上皮细胞产生白细胞介素8，从而导致呼吸道产生炎症、损伤肺部。目前关于TNF-α的研究在其基因的多态性方面较多，即TNF-α的启动因子308位点（rs18800629）在部分人群中出现了G被A取代的情况。根据相关研究显示，TNF-α-308G/A的多态性现象与COPD的发病风险增加的相关性仅存在于亚洲人群中，而在高加索人群中并无明显相关性。在其他的多态性方面，TNF-α-863C/A、TNF-α-238G/A、TNF-α+489G/A与COPD的相关性均在亚洲人群能够表现出来，在高加索人群中则无法将结果复制，可见TNF-α基因的多态性与COPD易感性的关系有着显著的种族特征。

1.2转化生长因子-β1基因（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

在人体的细胞增殖、分化以及炎症反应中，TGF-β1有着不同的作用。根据相关研究发现，TGF-β1能够使机体的炎症反应减轻，并能够参与组织损伤的修复和对细胞外基质的产生和降解进行调节。在COPD患者中，血清TGF-β1浓度会随着肺气肿的加重出现明显的下降趋势。对TGF-β1基因多态性的研究显示，TGF-β1-869T/C的多态性与COPD的发生有着明显的相关性，且这种相关性仅存在与高加索人中，亚洲人群并无此表现。当前TGF-β1基因与COPD易感性的关系尚无可重复的普遍结果，在种族特异性上也存在着矛盾，可能是由于研究样本的数量不足导致，有待进一步的研究。

2.蛋白酶/抗蛋白酶相关基因

2.1基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）

MMP-9的主要作用是对结缔组织蛋白进行水解，与COPD的发病有着密切的联系。目前关于MMP-9基因多态性的总体人群研究中并没有发现其与COPD易感性有明显相关性，但如果将研究对象进行年龄配对，并限定为第一秒用力呼气量<50%预计值范围内的对象，可发现MMP-9-1562C/T多态性中携带TT纯合子者发生COPD的风险要高于携带C等位基因者。但是该研究结果也存在着相反的结论，在韩国人中，MMP-9-1562C/T多态性所表现出的与COPD发生风险的相关性与上述结果是相反的，仍有待进一步研究。

2.2 α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 antitrypsin，α1-AT）

α1-AT的主要作用是对中性粒细胞所产生的弹性蛋白酶进行灭活，这种蛋白酶会使肺间质连接蛋白分解，进而造成呼吸性细支气管扩张，出现肺气肿。根据目前的研究显示，α1-AT缺乏会导致COPD的发生风险升高，且是唯一被证实的COPD危险因素。PiZt纯合子基因的多态性是导致的α1-AT缺乏的最主要原因。有研究显示α1-AT的编码基因SERPINA1的11478G/A的多态性与COPD发生风险升高有关，而其他研究则没有发现该多态性与COPD发生的相关性，因此目前仍可认为只有PiZt纯合子的基因型的多态性与COPD发生具有相关性。

3.氧化/抗氧化失衡相关基因

3.1谷胱甘肽S转移酶P1（Glutathione S-transferase P1，GSTP1）

吸烟是导致COPD发生的重要因素之一，而GSTs则是对吸烟产物进行处理的重要物质。GSTs是一系列具有不同功能的酶，主要通过参与到亲电子物质与谷胱甘肽的结合过程中来对机体内的吸烟物质进行排除，因此GSTs与COPD的发生有着明显的相关性。GSTs可以分为GSTA、GSTM1、GSTP1、GSTT1、sigma以及kappa共6个亚型，其中GSTP1能够在呼吸系统中大量表达，与COPD的发生发展有着密切的联系。根据目前的研究显示，GSTP1 105 Val/Val基因型的COPD发病几率要显著高于GSTP1 105 Ile/Val和GSTP1 105 Ile/Ile，可见该基因型可能是COPD的易感基因，但仍需进一步研究。

3.2微粒体环氧化物水解酶（Microsomal epoxide Hydrolase，mEPHX）

mEPHX的主要作用是对由于吸烟而产生的大量反应性环氧化物中间产物进行代谢，将其转化为水溶性化合物。mEPHXm在肺部的分布较为广泛，在COPD的发病中能够起到良好的保护作用。目前在mEPHX基因多态性上的研究较多的为：外显子3上113位络氨酸突变为组氨酸、外显子4上139位组氨酸突变为精氨酸，其中前者能够使mEPHX的活性降低50%，成为快基因；后者可以使mEPHX的活性提高25%，称为慢基因。根据相关研究显示快基因与COPD风险升高有关，而慢基因则与COPD风险减少有关。但这种相关性只在亚洲人群中存在，高加索人则没有表现出这种相关性，因此快基因和慢基因与COPD发生风险的相关性有着显著的种族倾向。

4.全基因组关联分析研究

目前的相关研究显示，与COPD易感性相关的全基因组基因主要包括：CHRNA3、FAM13A、HHIP以及XRCC5基因等。根据部分在我国汉族人群中的研究表明，CHRNA3基因中的rs6495309的CC基因型与COPD的发生风险和病情分级以及FEV1/FVC的下降有关；在有吸烟史的患者中FAM13A基因的rs7671167多态性与COPD发生风险有关，另外FAM13A基因的rs2869966、rs2869967、rs2045517以及rs6830970与FEV1/FVC有关；HHIP基因的rs12504628多態性与COPD的病情分级以及FEV1/FVC有关；XRCC5基因的rs207936与COPD的发生有关，但与肺功能之间并没有明显相关性。

结语

随着对COPD易感基因及其单核苷酸多态性的相关研究取得了较大进展，如果能够对人群中具有COPD易感基因的人采取提前干预，就能使该病的预防和治疗效果得到极大的提高。

参考文献：

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