华法林在房颤中的研究进展

于玲玲 耿乃志

摘要：心房颤动是临床最常见的心律失常之一，发病率随着年龄增大而增多。华法林在心房颤动抗凝治疗中的应用广泛，效果较好。华法林在抗凝血方面效果有着独特的优点，需要积极测定其INR 和基因多态性，选择合适的个体化的维持剂量，从而减少出血风险，增加其安全性。本文论述了近年来华法林在房颤中的应用与研究。

关键词：房颤；华法林；有效性；基因多态性；安全性

1.房颤在临床中的发病情况。

心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常之一，房颤的发病率随年龄增大而增高。房颤可以引起血流动力学异常和血栓栓塞，从而增加致病率、死亡率和医疗费用[1]。通过了解中国目前房颤患病率、并发症以及服药情况，发现中国房颤患病率总患病率0.77%，标准化率为0.61%。中国房颤患病率、年龄、性别、病因分组等均和国外相关资料趋势接近，脑卒中发病率高，需要加强对房颤的控制[2]。心房颤动是临床最常见的心律失常之一，是缺血性脑卒中的一项重要独立的危險因素。人群患病率0.5%左右，而2010年欧洲心脏病学会指南提出房颤患病率已升高到1% ～ 2%，很多房颤患者因无症状而未获得诊断，使得房颤检出率偏低。房颤所致脑卒中的发病率也大幅度增加，占所有脑卒中的1/6，非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率是正常人的5倍，而瓣膜性慢性房颤患者脑卒中发病率是正常人的17倍，因此抗凝治疗是预防房颤患者发生脑卒中的最佳手段[3]。

2、华法林在房颤中应用的有效性

华法林抗凝治疗目前仍然是预防房颤患者发生缺血性脑卒中有效的、不可完全取代的药物，华法林治疗房颤的临床疗效，选心房颤动患者共60例，随机分为观察组华法林和对照组阿司匹林治疗。观察两组患者脑梗死、消化道不良反应及出血发生情况。结果观察组患者脑梗死发生率低于对照组，观察组消化道不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组出血发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P

>0.05），华法林治疗房颤的临床疗效显著[4]。观察82例高龄伴血栓形成史房颤患者应用华法林的有效性，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各41例。对照组采用拜阿司匹林抗凝治疗，观察组采用华法林抗凝治疗，观察组治疗4周后血脂指标改善程度大于对照组，PT时间长于对照组，INR 升高幅度大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。高龄伴血栓形成史房颤患者应用华法林抗凝安全有效[5]。低抗凝强度华法林对非瓣膜病性心房纤颤的抗栓疗效，选取非瓣膜性心房纤颤患者120例，所有患者随机分为三组，每组各40例，研究组A组予以常规抗凝强度INR2.0～3.0的华法林，研究组B组为低抗凝强度（INR为1.5～2.1），对照组予肠溶阿司匹林。研究组A研究组B的出血发生率分别为17.5%、5.0%，分别显著低于对照组的35.0%，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。且研究组B的出血发生率为5.0%，显著低于研究组A的出血发生率17.5%（P<0.05），低抗凝强度华法林对非瓣膜性心房纤颤的抗栓疗效确切[6]。低强度华法林抗凝治疗高卒中风险、高出血风险房颤的抗栓疗效，房颤患者76例，全部患者检测评价均显示存在高卒中及出血风险；将患者随机分成观察组与对照组，各38例，治疗后均进行12～24个月的随访，结果全部患者通过治疗，对组间的出血发生情况观察对比，无明显差异（P>0.05）；对随访期间的血栓栓塞发生情况对比，观察组较对照组明显减少（P

<0.05）；对组间的不良反应发生情况对比，观察组较对照组明显减少（P<0.05）。在存有高卒中与高出血风险房颤临床治疗中，给予低强度华法林治疗具有良好的临床效果[7]。

3、华法林在房颤中的应用与基因多态性的关系。

华法林的抗凝血作用和基因多态性的特点，为临床合理用药提供参考。华法林在抗凝血方面效果有着独特的优点，其中基因多态性的测定更加具有针对性，我国主要在VKORC1方面可以提供更多的更准确的参考，以及细胞色素P450 2C9（CYP2C9）及维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性是重点，从而使INR的范围更稳定，对患者的华法林维持剂量的确定更迅速、更确切，应用相对更安全有效[8-9]。通过了解中国汉族人群细胞色素P450酶4F2基因多态性分布，发现中国汉族人群CYP4F2rs21086 22基因位点具有遗传多态性，其基因型在华法林抗凝治疗中具有重要指导意义[10]。通过对影响华法林代谢及作用的多个相关基因进行测定，发现在强度为INR1.8～2.5的低强度华法林抗凝治疗、CYP2C9（rs1057910）、VKORC1（rs9923231）、CP4F2（rs2108622）多态性对稳定剂量存在显著影响[11]。学习细胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9）-1061A/C基因多态性对瓣膜置换术后患者华法林临床应用剂量的影响，共搜集了瓣膜置换术后口服华法林的患者73例，发现CYP2C9-1061A/C不同基因型间患者所需华法林平均剂量变异型（AC型和CC型）明显低于野生纯合型（AA型），CYP2C9-1061A→C基因变异是影响瓣膜置换术后患者所需华法林剂量的重要因素[12]。中国大连地区汉族人群细胞色素P450酶4F2（CYP4F2）rs2108622基因多态性对华法林剂量的影响，为华法林个体化用药提供理论依据，发现大连地区汉族人群中CYP4F2 rs2108622，基因多态性能明显影响华法林的稳定剂量[13]。VKORC1和CYP2C基因检测指导可缩短INR达标（INR2～3）所需时间，对华法林平均日剂量的确定有一定作用，对指导阵发性房颤射频消融术后患者初始抗凝阶段，个体化应用华法林有一定的临床意义[14]。

4、华法林在房颤中的应用安全性。

为了了解华法林在心房颤动抗凝治疗中的应用效果，对收治的心房颤动患者90例均是血栓栓塞高风险患者，华法林抗凝治疗，患者的栓塞率及出血率在明显下降，华法林在心房颤动抗凝治疗中疗效显著，安全性高[15]。华法林在房颤患者抗凝治疗中监测标准化比值（INR），以减少华法林的不良反应，房颤患者使用华法林抗凝治疗后脑卒中的年发生率为1.6%、年出血并发症为0.49%，分别低于文献报道的4%及1%。所以无抗凝禁忌证的房颤患者，均应使用华法林抗凝治疗，但应密切监测INR，确保华法林的安全使用[16]。非瓣膜性心房颤动住院患者华法林应用情况，发现华法林使用单因素分析提示高龄、并发高血压对华法林的使用有较大的影响，临床要加强INR监测，以提高华法林抗凝治疗的安全性和有效性[17]。中国人非瓣膜病房颤患者应用华法林抗凝INR维持在2.0-

3.1是安全有效的，但应避免INR>3.0，以最大限度减少出血并发症，尤其应严密监测高龄、合并心力衰竭和肾功能异常的患者[18]。华法林在60岁以上老年脑梗死并房颤患者中长期应用的疗效及安全性，选择房颤伴脑梗死高危患者40例，长期应用华法林治疗，观察患者治疗前后凝血指标变化及出血情况。华法林在60岁以上老年脑梗死伴非瓣膜性房颤中应用效果显著，出血不良反应小，且老年抗凝强度INR维持在1.8～2.5安全有效[19]。观察低强度华法林治疗≥75岁房颤患者的有效性和安全性，華法林组血栓栓塞发生率为4. 9%，应用低强度华法林抗凝治疗可明显降低老年房颤患者血栓栓塞事件发生率，且安全性好[20]。应用CHADS2卒中危险评和HEMORR2HAGES出血风险评分，观察低强度华法林抗凝治疗高卒中风险、高出血风险房颤患者的抗栓疗效和安全性。选择CHADS2卒中危险评分3～6，HEMORR2HAGES评分≥2分的房颤患者60例，发现血栓发生率较低。所以对于脑卒中风险的房颤患者，低强度华法林抗凝能有效减少血栓事件发生，使用安全可靠[21]。

综上所述，华法林治疗房颤的临床疗效显著，基因多态性能明显影响华法林的稳定剂量，测定其基因多态性VKOR1、CYP2C9、P450等对个体化应用华法林有很大的临床意义。有器质性心脏病或脑卒中或一过性缺血发作痛史、糖尿病的慢性房颤者应使用华法林抗凝。有高血压的患者，应将血压控制在正常标准后开始使用华法林。华法林作为心房颤动患者抗凝治疗的首选药物，应监测标准化比值（INR），以减少华法林的不良反应。

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作者简介：

于玲玲，女，汉族，黑龙江省大庆市肇源县民意乡。

耿乃志，男，心血管三科主任医师，医学博士，硕士生导师，主要从事心血管临床工作，主要研究方向是中西医结合诊治心律失常。