肠道菌群与非酒精性脂肪肝关系的研究进展

冯贺强 张彩红

摘 要： 近年来非酒精性脂肪性肝病的发病率不断增加，虽然属于慢性肝病，但是患者有发展为肝硬化的风险，为临床治疗带来了很多难题。本文综述非酒精性脂肪性肝病的发病机制，分析肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的因果关系，寻求潜在有效的新型治疗方案。

关键词：肠道菌群；非酒精性脂肪性肝病；机制

中图分类号：R575.5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.015

文章编号：1006-1959（2018）12-0047-04

Abstract：In recent years，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has been increasing.Although it is a chronic liver disease， patients have a risk of developing cirrhosis，which brings many problems for clinical treatment.This article reviews the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease，analyzes the causal relationship between intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease，and seeks potentially effective new treatment options.

Key words：Intestinal flora；Nonalcoholic fatty liver disease；Mechanism

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种非过量饮酒引起的类酒精性肝病的临床综合征，严重的可以发展为肝硬化甚至肝癌。有研究表明[1]，近6年NAFLD患病率升高了近一倍，促进了NAFLD的机制复杂。许多研究表明，肠道菌群与其关系密切[2]。本文目的在于通过综述肠道菌群NAFLD的关系，阐述发病机制，便于对疾病更好地防治。

1主要发病机制

NAFLD的确切发病机制目前还不是很清楚，与其相关的因素众多。大多数学者认为发病机制相关因素有：免疫激活、炎症反应、干扰胆汁酸代谢、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等[3]。当前主要被关注的理论是二次打击和肠肝轴两种。

1998年Day和James提出“二次打擊”学说[4]。在二次打击理论中，NAFLD的发病步骤分为两步：第一次打击指在胰岛素抵抗作用下产生大量游离的脂肪酸，同时肝脏对脂肪酸的氧化能力下调，导致脂肪沉积在肝脏内。第二次打击指细菌、TNF-α、诱导氧化应激和细胞因子产生等都会对肝细胞造成持续性损伤。2008年，又有学者提出“三次打击”学说[5]。学说认为在二次打击后，因肝细胞凋亡坏死并缺乏修复，使化学趋化因子的产生增加，产生更多的免疫细胞。

另一种机制是肠肝轴理论。研究发现[6]，一旦肠黏膜屏障受损，肠道菌群及代谢物会转移到肝脏并引发相应的炎症反应和免疫系统反应，破坏肠道屏障、菌群比例失衡、肠道菌群过度繁殖，这一系列的过程将导致NAFLD的发展与形成[7]。肝脏的内皮系统需要适当的内毒素来使其保持激活状态，但过量内毒素则产生肝脏损伤。当肠内菌群失调打破肠黏膜屏障，过量的内毒素转移到肝脏造成免疫失控。内毒素还可通过门静脉的回流，移位到肝脏对其造成再次伤害。内毒素可激活星状细胞分泌细胞因子产生炎症反应，导致细胞因子级联反应，肝脏损伤不断加重。肝脏细胞因子多数通过肠肝轴循环损害肠道，只有少数是通过全身血液循环[8]。无论是单纯性脂肪肝或NAFLD，均可通过肠肝轴协同作用，引起系统性代谢炎症改变[9]。

2肠道菌群的构成及生理作用

通过16SrRNA测序方法，在一个成年人的肠道内可以有1000多种微生物种类，主要以厚壁菌门和拟杆菌门为优势。且随着人体的生长及发育成熟，肠道菌群的构成产生时间及空间特异性[10]。肠道菌群总的基因组数量是人类基因组的150倍，其中99%以上来自细菌[11]。在人类长久的进化历程中，肠道微生物已经与人类形成互惠互利的关系。人类给其提供充足的养分，微生物则具有调节免疫、吸收及修复肠粘膜上皮等诸多功能。有些微生物还能直接影响脂代谢和调控脂肪储存相关基因的表达。研究发现[12]，健康人和NAFLD患者的粪便比较，两者具有不同的菌群构成。NAFLD与肠道菌群的联系值得认真研究。

3肠道菌群对NAFLD的作用

3.1肠道菌群与肥胖 肥胖与大多数代谢性疾病有相关性，其促进肥胖及其代谢的机制主要包括：①能够影响脂肪的能量代谢，造成宿主脂肪的增加[13]。②禁食诱导脂肪因子（fasting induced adipose factor，Fiaf）基因主要负责编码脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）抑制因子。LPL可以促进脂质沉积，Fiaf通过抑制LPL而抑制甘油三酯循环。有动物研究证明肠道菌群调控可调控Fiaf[14]。例如肠杆菌的增加可以抑制Fiaf的表达，使LPL表达增强，导致脂质沉积。③肠道菌群代谢产物乙醇通过门静脉入肝脏，引起肝细胞的氧化应激和脂质过氧化[15]。④可通过促进fas和acc两个脂肪合成基因，及增强调节蛋白和固醇调节元件结合蛋白基因的表达，导致三酰甘油在肝脏聚集增多[16]。

3.2肠道菌群与IR 有研究认为[17]，胰岛素抵抗是NAFLD发生和发展中的重要机制，具有肝细胞脂毒性及启动肝细胞的炎症反应。NAFLD在胰岛素抵抗作用下，导致糖代谢紊乱。脂多糖（lipopoly-saccharide，LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，该物质可通过Toll样受体（toll-like receptors，TLR）的信号通路激活炎症级联反应，导致多种物质的基因表达上调，包括TNF-α和IL-6等多种细胞因子、诱生性一氧化氮合酶、细胞核因子等，最终诱发IR[18]。研究表明[19]，高脂饮食诱导或携带肥胖基因的小鼠模型通过抗菌药物治疗，其肠道菌群构成发生变化并促进一些有益的代谢，如改善IR、糖耐量，减轻其体质量和炎症反应。因此，肠道菌群的失衡有可以产生IR，调节肠道菌群又可改善胰岛素敏感性，两者互相影响。

3.3肠道菌群与胆汁酸代谢 胆汁酸的主要功能包括：促进脂质和脂溶性维生素的吸收，维持体内胆固醇水平相对稳定。同时还能调节微生物的生长和抑制移位，对维系肠粘膜功能有很大的作用。胆汁酸能与FXR，G蛋白偶联受体5（G protein coupled receptor 5，TGR5）等结合，激活多种信号传导途径。FXR可以保持体内胆固醇和甘油三酯平衡，缺少FXR基因可造成胆汁酸和甘油三酯的明显增加[20]。TGR5能够促进脂肪耗能产热[21]，当胆汁酸代谢异常时，对NAFLD的发生、发展起到了促进作用[22]。胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有减轻肥胖动物体质量，降低血液甘油三酯和胆固醇的功能，同时对脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）肝组织炎症程度有显著改善作用[23]。胆汁酸可以激活肠道FXR促使神经酰胺合成及分泌，同时抑制GLP-1，导致糖代谢的紊乱[24]。肠道菌群通过肝肠循干扰胆汁酸的代谢，还可通过影响胆盐的合成进而影响胆汁酸代谢。有学者发现[25]，肠道菌群通过对肠道中FXR的作用对肝脏中胆汁酸的代谢进行调节。氧化三甲（TMAO）通过对胆汁酸的调节，影响到胆固醇和脂质代谢[26]。Gao等[27]研究表明，TMAO可阻断肝胰岛素信号通路，促进脂肪肝的发生。有关研究证实[28]，食物在肠道放线菌的作用下可增加TMAO的生成。总之，肠道菌群通过直接或间接作用干扰着胆汁酸的代谢。

3.4肠道菌群与内毒素 过量的内毒素可以破坏肠道的粘膜使其通透性增加，造成血液中其浓度的升高。有学者研究表明[29]，NAFLD患者的血液LPS水平较健康人群显著升高。主要机制是肠道菌群增长过度、小肠黏膜通透性增加及肝内内毒素受体ILR-4聚集[30]。Henao-Mejia等[31]发现，肠道菌群改变引起的肠黏膜通透性增加及内毒素血症，能够促进大鼠NASH的发展。小肠内肠道菌群过度增长会产生过量的内毒素，从而引起内毒素血症。内毒素对肠黏膜的再次损害过程是个循环加剧的过程。同时可引起炎症反应、细胞因子的产生、IR、增加能量摄入等。在动物NASH模型中，通过内毒素刺激可呈现典型的NASH病理改变、内毒素血症、TLR的高表达[32]。

3.5肠道菌群与内源性乙醇 NAFLD与乙醇摄入无关，但内源性的乙醇可以促进NAFLD的发展。NAFLD合并炎症及纤维化即被称为NASH，它是NAFLD進展为肝硬化或肝癌等阶段的必经之路。Lixin Zhu等[33]研究指出，NASH患者与肥胖患者的肠道菌群在门、纲、属等级上无显著差异，仅变形杆菌、大肠埃希菌有显著差异。大肠埃希菌通过发酵作用产生内源性乙醇，还可增强乙醇代谢相关酶的表达。研究表明[34]，肥胖患者与消瘦人群比较，血液乙醇浓度明显增高，推测与NASH的发生有关。有研究发现[35]，NASH患者乙醇代谢酶的表达明显增强，相继引起乙醛浓度的增加。乙醇的代谢物乙醛、过氧化物等可以活化Kupffer细胞，引起氧化应激和细胞因子的炎症反应，促进了NAFLD的发生[36]。

综上所述，NAFLD的发病机制是相当复杂的，是多种调节通路失调的系统性疾病，需要从多个方向进行研究，包括机体能量摄入、内源性乙醇、IR、内毒素血症、脂肪毒、炎症反应等。各种研究证明肠道菌群的变化与NAFLD密切关联，而且两者相互作用，呈恶性循环。同时说明益生元、益生菌、粪菌移植等疗法可能成为未来治疗的方案，为临床提供了更多的选择方向。

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收稿日期：2018-4-2；修回日期：2018-4-12

编辑/张建婷