阿托伐他汀对不同严重程度ARDS患者28天病死率及HMGB1的影响研究

林天来　李才辉　魏思灿　杨雄志　陈伟文　于凯

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀对不同严重程度ARDS患者28 d病死率及HMGB1的影响。 方法 方便选取2015年12月—2017年11月在该院ICU住院的ARDS患者120例，按照2011年德国柏林ARDS的诊断标准，分为轻度、中度、重度3组，每组40例，按照随机数字方法将各组ARDS患者分为对照组及实验组，各20例。所有对照组患者均施以常规方法治疗，实验组均施以口服或鼻饲阿托伐他汀治疗，观察3组患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天急性生理与慢性健康（APACH Ⅱ）评分、血清HBMB1水平含量。结果 3组ARDS患者中的对照组在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的血清HBMB1水平含量不断上升，而实验组的血清HBMB1水平含量则不断下降；3组ARDS患者中的对照组患者死亡当天的APACH Ⅱ评分分别为（75.92±4.13）分、（79.64±5.07）分与（97.91±6.42）分，明显高于实验组的（45.08±0.92）分、（39.29±1.07）分与（30.21±0.98）分，差异有统计学意义（t=32.596、34.825、46.619，P=0.000）。结论 阿托伐他可明显降低不同严重程度ARDS患者HMGB1水平，对患者具有重要作用，具有较高的临床推广价值。

[关键词] 阿托伐他汀；不同严重程度；急性呼吸窘迫综合征；28 d病死率；血清HMGB1

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）05（b）-0001-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the effect of Atto vastatin on the fatality rate of 28 days and HMGB1 in patients with different severity of ARDS. Methods 120 ARDS patients with ICU in this hospital from December 2015 to November 2017 were convenient selected. According to the diagnostic criteria of ARDS in Berlin， Germany in 2011， the patients in each group were divided into three groups： mild， moderate and severe， with 40 cases in each group. The patients in each group were randomly divided into two groups： control group and experimental group. All the patients in the control group were treated with routine therapy， and the experimental group were treated with either oral or nasal feeding of Atto vastatin. The APACH II scores and serum HBMB1 levels were observed in the three groups of patients at the time of admission on days 1， 3， 5， 7， 14， 21， and 28 of the ICU， on the death day of the death patients. Results The levels of serum HBMB1 in the control group of the three groups of patients with ARDS increased on the day of death on the 1 st， 3 th， 5 th， 7 th， 14 th， 21 st， and 28 th day of ICU admission， while the levels of serum HBMB1 in the experimental group decreased continuously. The APACH II scores on the day of death in the three groups of ARDS patients were （75.92±4.13） points， （79.64±5.07） points and （97.91±6.42） points， which were significantly higher than those of the experimental group （45.08±0.92）points. The scores were （39.29±1.07） points and （30.21±0.98） points， and the differences were statistically significant （t=32.596， 34.825， 46.619， P=0.000）. Conclusion Atorvastat can significantly reduce the level of HMGB1 in patients with different severity of ARDS. It plays an important role in patients and has a high clinical value.

[Key words] Atorvastatin； Severity； Acute respiratory distress syndrome； 28-day mortality； Serum HMGB1

急性肺损伤（ALI）与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由于弥漫性肺泡-毛细血管损伤导致的非心源性水肿和炎症为病理特征的急性呼吸衰竭，ARDS是ALI的严重阶段。ARDS是一种常见危重症，病死率极高[1]。肺泡-毛细血管膜损伤是ARDS肺内病变形成的基础，肺泡-毛细血管损伤最重要的原因在于感染或非感染性炎症反应所引起的继发性损伤。阻断或减轻炎症反应可对ARDS的病情发展起到有利的作用[2]。他汀类药物是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，依据近期研究表明他汀类药物同时具有免疫抑制作用，能减弱炎症反应[3]。该文将重点探讨2015年12月—2017年11月在该院ICU住院的ARDS患者120例的28 d病死率及HMGB1水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取在该院ICU住院的ARDS患者120例，按照2011年德国柏林ARDS的诊断标准，分为轻度、中度、重度3组。轻度组40例，男19例，女21例，年龄为42～56岁，平均年龄为（49.1±4.8）岁；中度组40例，男18例，女22例，年龄为43～57岁，平均年龄为（50.2±4.9）岁；重度组40例，男17例，女23例，年龄为44～57岁，平均年龄为（50.3±5.1）岁，同时按照数字随机的方法将各组ARDS患者分为对照组及实验组，各20例。纳入标准：①已知临床发病或呼吸症状新发或加重后1周内；②X线或CT扫描示双肺致密影，并且胸腔积液、肺叶/肺塌陷或结节不能完全解释；③无法用心力衰竭或液体超负荷完全解释的呼吸衰竭。排除标准：①存在免疫缺陷或恶性肿瘤疾病；②入院前正在接受免疫抑制治疗；③存在严重的合并症；④近3个月内使用他汀类药物。该实验经伦理委员会同意。

1.2 方法

所有对照组患者均施以常规治疗，需使用呼吸机者采用低潮气量的肺保护性通气（VT4-6 mL/kg），存在严重低氧血症时给予高呼气末正压。

所有实验组患者均施以口服或鼻饲阿托伐他汀（国药准字J20120050，2012-10-08）治疗，起始剂量为1次/d，10 mg/次，间隔4周进行剂量调整，最大剂量为1次/d，80 mg/次。

告知患者晨起空腹，分别抽取其3 mL静脉血，血液标本分离血清后于-80℃保存待检，使用ELISA法对患者的血清HBMB1水平含量进行测评。

1.3 观察指标

①3组患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的APACH Ⅱ评分。②3组患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的血清HBMB1水平含量。

1.4 统计方法

将所收集到的数据纳入SPSS 19.0统计学软件中进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的APACH Ⅱ评分

对照组患者的APACH Ⅱ评分不断升高，而实验组的APACH Ⅱ评分则不断下降，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 3组患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的血清HBMB1水平含量

对照组在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡当天的血清HBMB1水平含量不断上升，而实验组的血清HBMB1水平含量则不断下降，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

高迁移率组蛋白B1是一种晚期炎症介质，生理状态下不存在于细胞外，在脓毒症、创伤、急性肺损伤等疾病状态下，HMGB1可释放到细胞外介导炎症反应[4-6]。HMGB1可通过CXCR4、CPKc、TLR3、RAGE等多条信号通路，增强细胞迁移、激活炎症反应，对机体各器官包括脑、肺、肠、关节、心脏等产生损害[7-8]。依据相关研究证实，血浆及肺间质上皮的HMGB1在脂多糖誘导的ARDS小鼠模型中明显升高，而抗HMGB1抗体能够减轻内毒素诱导的肺损伤。通过大量研究表明，HMGB1在ARDS发生发展中扮演着非常重要的角色[9]。他汀类药物是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，常被用于高胆固醇血症的治疗，然而近期有研究表明他汀类药物同时具有免疫抑制作用，能减弱炎症反应[10]。Jacobson等[11]的研究显示，他汀类药物可抑制ARDS小鼠的肺损伤。有研究显示，在吸入脂多糖诱导的ARDS实验者中，他汀可减弱肺和全身炎症反应[12]。正是依据上述特点，阿托伐他汀对于严重程度越重的ARDS患者，其28 d死亡率下降明显，并且可明显降低不同严重程度ARDS患者HMGB1水平，因而能够起到良好的治疗作用[13]。依据李艳艳[14]关于阿托伐他汀钙对动脉粥样硬化性脑梗死患者血浆S100B、HMGB1水平及预后的影响的研究结果可知，通过对患者服用阿托伐他汀，患者入院7 d后的HMGB1水平含量为（9.51±18.44）pg/L，与该研究重度组的（13.27±1.61）pg/L的结果相似，主要原因在于当患者出现急性呼吸窘迫综合征症状后，患者所有细胞内HMGB1均迅速消失，而服用阿托伐他汀后，其HMGB1水平将会不断上升。

综上所述，若想有效的扩大该实验的研究结果，则需要扩充研究样本容量，同时若想进一步的观察阿托伐他汀对不同严重程度ARDS患者28 d病死率及HMGB1的影响，则需要采取不同剂量的药物实验，如此才能够获得准确的实验结果。

[参考文献]

[1] 李馨欣，杨俊，杨简，等.阿托伐他汀对HMGB1诱导血管内皮细胞激活的影响[J].中国动脉硬化杂志，2013，21（3）：193-197.

[2] 张琳琳，刘艳茹.慢阻肺急性加重期患者血清HMGB1的变化及临床意义[J].中外医学研究，2015，13（33）：71-72.

[3] 邱立国.全凭静脉麻醉下麻醉深度对中老年患者术后认知功能及HMGB1和IL-1β的影响[J].中外医学研究，2017， 15（24）：37-39.

[4] 孙杰，张小坤.不同途径给予氨溴索对ARDS患者炎症反应水平及疾病严重程度的影响[J].河北医科大学学报，2016， 37（9）：1083-1087.

[5] 邵伯云.重症肺炎并发ARDS患者血清高迁移率族蛋白B1水平及其与病情严重程度的关系[J].中国临床研究，2015， 28（2）：167-169.

[6] 杜文秀，李艳艳，史路遥，等.阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血浆S100B和高迁移率族蛋白1水平的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18（9）：938-942.

[7] 孟祥娟，许静，程爱娟.急性冠脉综合征患者血清高迁移率族蛋白B1的表达及阿托伐他汀干预治疗的影响[J].天津医药，2016，44（4）：497-500.

[8] 张立，黄旌，李蒙.急性脑梗死患者康复期应用普罗布考联合阿托伐他汀辅助治疗对血清学指标的影响[J].海南医学院学报，2016，22（11）：1160-1163.

[9] 任宏生，丁敏，马海红，等.阿托伐他汀联合低分子肝素对脓毒症大鼠炎症反应及肺脏的保护作用[J].中华危重病急救医学，2016，28（5）：427-432.

[10] 李科，王国兴.血管外肺水指数和血浆脑钠肽的动态变化值对ARDS患者短期预后的影响和危险因素评价[J].临床和实验医学杂志，2016，15（16）：1582-1586.

[11] Jacobson T A. The safety of aggressive statin therapy： how much can low-density lipoprotein cholesterol be lowered[J]. Mayo Clinic Proceedings， 2006， 81（9）：1225-1231.

[12] 張朝贵，姜雄，刘盛君.乌司他丁对ARDS患者氧合指数和病死率的影响[J].海南医学，2011，22（16）：8-10.

[13] 李强，华梅，李鸣，等.强化他汀治疗对脑梗死患者血清HMGB1IL-17A和S-100A12水平的影响[J].中风与神经疾病，2016，33（2）：109-112.

[14] 李艳艳. 阿托伐他汀钙对动脉粥样硬化性脑梗死患者血浆S100B、HMGB1水平及预后的影响[D]. 苏州：苏州大学， 2015.

（收稿日期：2018-02-10）