各国关联审评审批制度比对及辅料行业发展思考与对策

文/ 王粟明 李崇林 贾颖君 王晓青

中国、美国、欧盟药用辅料管理制度

1.中国药用辅料监管历史与现状

中国药用辅料的监管历史相对于制药行业整体的快速发展进程略显滞后，20世纪80年代前，药用辅料的法规监管制度尚未明确建立。1984年颁布实施的新中国第一部《药品管理法》，第一次从法规监管的角度给予药用辅料明确的合规要求，其中第七条规定“生产药品所需要的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料，必须符合药用要求。”尽管如此，在这之后的近10年间，药用辅料的法规监管仍处在萌芽酝酿的状态，直至2005年开始，中国药用辅料的监管才进入实质性的法规监管阶段。当时的国家食品药品监管部门实施了《关于药用辅料注册审批资料要求》，正式提出了药用辅料应按照使用类别、应用级别进行管理，也开启了药用辅料单独注册审评审批的监管模式。随着2006年《药用辅料生产质量管理规范》、2012年《加强药用辅料监督管理有关规定》等文件的发布，代表着中国药用辅料的法规监管逐步完善。随着医药行业的迅猛发展及生产经验的积累和理念不断更新，制药企业对于药用辅料的质量要求越来越高，监管者、辅料生产者和辅料使用者（制剂企业）逐渐认识到药用辅料与药品不可分割，药用辅料的质量对药品的质量具有直接且重要的影响。

近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出。为提高审评审批效率，整体提高中国药品质量，2015年8月9日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），其中提及“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。”至此，拉开了药用辅料与药品关联审评审批的改革大幕。 2016年8月10日，国家食品药品监督管理总局134号《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》的发布，进一步落实了将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批的改革决心。2017年9月22日发布《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发〔2017〕46号），规定取消“注册（新药用辅料和进口药用辅料注册）审批”。取消审批后，国家食品药品监管部门通过以下措施加强事中事后监管：（1）将药用辅料注册的有关要求纳入药品注册，与药品审批一并办理。（2）明确由药品注册申请人所在地食品药品监管部门加强延伸监管，将药用辅料生产企业纳入日常监管范围。（3）加强事中事后监管，加大对违法违规行为的处罚力度，严控风险，确保药品的安全性和有效性。2017年10月1日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发对我国医药产业创新发展具有里程碑意义的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。根据42号文的精神，2017年11月30日发布了《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）。该公告奠定了当前药包材药用辅料与药品关联审评审批制度改革的实际操作层面的基础。至此，原辅包企业开始了积极努力的登记平台登记公示的行动，无论进口或国产，都在该平台上看到了与国际化监管接轨的方向，更具备科学性、合理性和智慧性的中国特色的监管模式。

2.美国药用辅料DMF的监管方式

DMF（Drug Master File，药品主文件）制度是美国食品药品监督管理局（FDA）进行药用原辅料包材管理的一种制度，FDA 并不对DMF持有人提交的DMF 做批准与不批准决定，而是当有新药临床试验申请（IND）、新药上市申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）、其他 DMF、出口申请或者前述申请的修订和补充申请需要参考该DMF 时，对之进行关联审评。DMF 作为持有人提交给FDA的备案材料，其中包含人用药品在生产、加工、包装或存储中所用设备、工艺或物质的详细保密信息，通过这种方式，可以在支持上述申请的同时，不向申请人泄露DMF 的内容。

DMF 的提交并不是由法律或FDA 规章强制要求的，而完全是持有人的自愿行为，当申请人参考持有人DMF 相关内容时，可直接将其包含于IND, NDA, ANDA，而不需提交新的DMF。DMF第Ⅳ类为药用辅料，对于药包材和药用辅料生产企业而言提交的DMF资料主要为药学资料，相关药理毒理试验可以在DMFV类递交。2018年5月起，新递交的DMF要用eCTD格式递交。

DMF备案制度明确了DMF持有人、药品申请人和监管机构（FDA）的职责, FDA通过赋予药品生产企业明确的责任，设立严格的测试和评价标准，以此对药用辅料和药包材的安全性和稳定性进行有效控制。FDA监管药品生产企业，药品生产企业对药用辅料和药包材生产企业的质量负责。

3.欧盟药用辅料监管制度

欧盟2001／83／EC法令以及欧盟药品管理局人用药品委员会（CHMP）指南——《药品注册上市许可申请材料中的辅料》（CHMP／QWP／39695／2006），对药用辅料的定义与美国类似，指药品中除活性成分和包装材料以外的其他组分。与美国FDA 的管理方式不同的是，对辅料并未实行DMF 管理制度，对于欧洲药典已收录的辅料，申请人可自愿向欧洲药品质量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 递交资料申请欧洲药典适用性证书(certificate of suitability，CEP)，获得CEP认证的辅料品种可以在数据库中查询，但辅料CEP证书并不是强制和必需的。对于新药用辅料或欧洲药典之外的辅料，欧盟没有单独的审批途径，而是将辅料作为制剂的一部分，与制剂的上市申请(marketing authorization，MA) 一并提交、审评。制剂上市许可申请材料中关于辅料的具体要求见EMA 的指南《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product)。对于新辅料，所要求提交的技术资料同原料药。药用辅料制造商提供的欧洲药典适应性认证证书，可用于证明其产品是否符合欧洲药典专论的质量要求。欧洲药典适应性认证是将证书颁发给药用辅料的生产企业，欧洲药典适应性证书每五年更新一次，若欧盟药典专论、法律法规或科学认识发生了变化，则须重新进行认证。不能满足上述条件或现场检查发现重大缺陷时，认证秘书处可暂停欧洲药典适应性证书。

表1 中美欧辅料DMF的比较（共同或相似点）

综上对于中国、美国、欧盟药用辅料管理制度的梳理，不难发现，中国的药包材药用辅料与药品关联审评审批制度改革以更科学、更开放、更合理的方式兼容并蓄；同时，充分考虑了中国药用辅料行业的发展现状和监管历史延续，以更严谨、更规范、更严格的理念管理药用辅料，为保证或提升药品质量保驾护航，为患者用药有效安全负责。

所谓知己知彼，才能求同存异，运筹帷幄，对于中国、美国、欧盟药用辅料管理制度的差异，归纳如表2所示。

表2 中美欧辅料监管现状

关联审评审批制度改革对辅料行业药品企业供需双方的重要意义和现实影响

药包材药用辅料与药品关联审评审批制度改革对辅料行业药品制剂企业供需双方的意义和重要影响，主要体现在以下几个方面：

1.供需双方思维模式的转变

我国药包材和药用辅料的管理一直以来沿用的是批准文号管理制度，原则上市场正式流通使用的产品均为行政主管部门审核审批通过的。行使药用辅料审评审批职责的不同监管部门，把握审评尺度也可能不同，也没有考虑辅料在特定制剂中应用和用途不同对其风险进行控制。这样，批准上市的同一种辅料质量情况也存在不同；普遍上，药品生产企业主要关注于所选用的辅料是否有监管部门批准的批准文号，而对辅料在制剂中的应用情况考虑不足。同时也容易造成各方的职责不清。而当前在关联审评审批的法规监管要求下，药用辅料企业与药物制剂企业由供销关系转变为战略合作共赢的关系。从制剂企业来说，法律赋予了药用辅料使用者更多的责任和义务。确保原辅料、包装材料的质量可靠，是上市许可持有人的法律责任。再简单一点说，法律责任即上市许可人需承担由于对原辅包监管不当所带来的所有不利后果。所以对于制剂企业来说，开始清醒地认识到，确保药用辅料的产品质量不是为了满足监管部门的需要，而是药品生产企业产品质量保证的需要，更是避免或降低法律责任风险的需要。现在和可见的未来，关联审评是药品上市的大考，而在这场大考的科目上，原来是一门，现在是四门，原辅料包有一方出现问题，都会可能延迟药品上市，所以由供销关系转变为战略合作共赢的关系势在必行。

对于辅料企业来讲，只有当与制剂企业完成关联审评审批并配合制剂成功上市后，药用辅料才会在登记平台上被激活。制剂企业与药用辅料牢牢地捆绑在一起。药用辅料企业开始开展积极的协商和对话，从药用辅料生产者的角度协助制剂企业的药物研发，最大限度地发挥主观能动性，为药物制剂的成功上市不懈努力。从国际药用辅料的市场现状来看，中国的关联审评制度已经影响到国际化的供需网络，越来越多的制剂企业开始要求其药用辅料供应商在中国开展登记平台登记申报工作，并将是否在中国完成登记申报作为审核供应商的优先条件。

由此可见，供需双方思维模式的转变将直接影响药用辅料行业与药品制剂企业之间的商业格局。药品企业将更多关注辅料企业在除辅料本身外所能提供的深层次的服务能力，如辅料的登记申报实力、研发投入支持、技术应用经验等。而药用辅料行业的竞争格局将从之前的价格主导权重转变为质量主导市场。这将有助于更多的优质辅料进入中国，而本土的辅料也将更加关注研发和技术实力的投入，有利于驱动药用辅料行业的创新原动力，更好地为药品的创新服务。

2.供需双方的现实需求将催生第三方审计的崛起

在新的关联审评审批的监管形式下，制剂企业在发展中日益重视对供应商的开发和管控，供应链管理环境下的客户关系，是一种战略合作关系，大家提倡的一种双赢的机制。而药用辅料的供应商第三方质量审计便是供应商管理的重要部分，是实现战略合作关系共赢的一种有效的方式和手段。有数据表明，58%的质量管理人员将供应商的质量问题列为最关键的待解决或持续质量问题之一；52%的召回是由于供应商的原因发生的。而现在关联审评形势下，药品生产企业对药用辅料供应商的审计，由符合性形式上的供应商审计转变为实质性审计，由一次性审计转变为常态化审计，供需双方都不得不投入更多的人力、物力、财力来应对供应商审计的现实需要。从未来监管形式看，对于药用辅料的延伸监管，已经纳入日常监管的范围，而对于进口辅料无一例外。从监管思路我们可以看出，对于原辅药的监管，已经从事前监管，调整为加强事中事后的监管，相关部门的职能重点转向制定行业标准规范，惩处违法违规行为，维护市场秩序。在事中和事后监管中，供应商审计的程序，作为与管理者有效沟通的方式之一，也显得尤为重要。因此，关联审评形式的供需双方需求将催生第三方审计市场的繁荣。

关联审评审批对药用辅料行业未来发展的启示

适用于辅料行业的发展的监管体制，应符合辅料本身的特性，适应行业的发展变化，认识差别，求同存异，才能协调发展。尽管当前的关联审评审批制度下，明确了药品相关各方利益是一致的，无论监管方还是生产者使用者都需要协调发展，真正做到协作共赢。但是我们仍需要清醒地认识到，在法规监管体制转变过程中也带来了尚未预测的问题和难题，需要我们理智地面对，合理的解决。在改革背景下，无前人之经验可借鉴，药用辅料行业更应积极探索和讨论，群策群力，共同承担责任，努力建立“自我管理，社会建设共同监督”的机制。思考方向如下：

1.药用辅料质量标准体系尚不完善

《中国药典》2015年版于2015年12月1日正式实施。《中国药典》2015年版进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。其中，一部收载品种2598种，二部收载品种2603种，三部收载品种137种，并首次将2010年版药典附录整合为通则，与药用辅料单独成卷作为四部，收载药用辅料66个类别，总数达270个，其中新增137种，修订97种，修订数量占总品种的70%。《中国药典》2015年版的实施，标志着我国用药、制药以及监管水平的全面提升，将促进药品质量的整体提高，对于保障公众用药安全有效意义重大。但我们也要看到，完善的药用辅料标准体系尚未形成，所收载品种仍不能满足当前我国药品生产以及药品监管的需要。据统计，我国药品生产常用的药用辅料约543种，有132种执行药典标准，33种执行局/部颁标准，341种执行国标/化工/企业标准，还有一部分执行地方或国外药典标准。执行标准的不同，造成不同企业间药用辅料产品质量参差不齐。因此，药用辅料行业要积极配合主管部门制定和完善药用辅料质量标准体系。

2.关联审评审批的相关法规要求仍需要进一步打磨和完善，并逐渐落地实施

当前从制剂企业反馈的信息来看，现阶段新旧法规的过渡期内，对药物制剂的注册申报受理和审评产生了一定的影响。主要体现在法规不完善、不明确。如增加或更换供应商如何操作？当辅料本身发生变更，制剂企业经过评估不影响制剂产品质量时，是否可采取备案方式？药用辅料如何启动变更程序？当原辅包发生变化时，制剂企业如何合理应对，如何启动评估和验证，是否有可评价可参考的指导原则？审评工作程序及技术要求有待明确。

目前，中国药品监管者所作出的努力有目共睹，其广开言路、征求业界的意见政策配套不断完善。因此，药用辅料行业的所有相关方更要积极配合，实践可操作性，发挥行业引导作用。原辅包企业要尽量从技术手段上缩短行业不平衡发展与日益严苛的制剂需求之间的距离，从行业规范的要求上提高药用辅料的安全性，提供符合使用者需求的质量保证。

未来和展望

关联审评审批改革制度是适应当前医药行业快速发展的需要，也是患者用药有效安全的必然选择。当前我国社会主要矛盾为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾。这个矛盾也同样适合医药产业，随着医药产品的快速发展，质量和标准的不断提高，制剂行业对于辅料质量日益严格的现实需求与辅料行业不平衡不充分发展之间存在矛盾。如何解决矛盾，这是一个大的课题，关联审评审批改革制度的大幕才刚刚拉起，万里长征刚刚起步，对于药用辅料行业的所有相关人，无论是监管者、生产者还是使用者，未来都任重而道远，关联审评审批制度需要在实践中不断地摸索和完善。但我们有理由相信，只要目标明确，步伐坚定，终会迎来药用辅料行业蓬勃发展的明天。