关联审评制度提升原料产业国际竞争力

文/王欣明 贾欣秒 安国红

2017年12月4日，原国家食品药品监督管理总局发布了《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》，意味着我国药品审评审批制度即将引入原料与制剂关联审评的全新理念，原料审批流程等将发生重大变革。这一变革借鉴了美国、欧盟等发达国家的药品注册审评管理制度及DMF备案管理模式，势必会给我国原料药产业带来深远的影响，总体来说，机遇远大于挑战。

进一步增强我国原料药的国际竞争力

近三十年来，随着改革开放我国原料药产业得到了迅猛发展，我们不但是原料药的生产大国，更是原料药的出口大国。对于国内部分优秀原料药生产企业来说，原料与制剂关联审评并不是什么新鲜事，其生产的药用原料早在十几年甚至二十多年前，已经通过关联审评顺利进入欧美日等市场。但对于绝大多数原料生产企业来说，由于受到国际注册人才匮乏等因素的限制，对欧美日等市场的药事法规了解甚少，其产品尽管在质量成本等方面具备优势，但也无法顺利进入高端市场，无法参与国际竞争。

我国此次实施关联审评新政后，注册法规将与国际全面接轨，原料药备案所需要的资料不论在形式还是内容，与国际注册基本一致。这必将极大提高国内原料药企业参与国际竞争的能力和便利性。

有利于消除监管灰色地带提高药品安全保障程度

长期以来，我国一直将制剂生产使用的原料作为药品管理，需要取得批准文号并接受药监部门的监管。事实上，在国内除了这些规范的原料药生产企业以外，还有大量所谓“药用中间体”生产企业存在。这些企业游走于药品生产企业和化工企业之间，由于不具备药品生产许可证及批准文号，只需要按照化工生产企业进行生产，并不需要接受药监部门的监管，从而造成管理真空，形成监管灰色地带。这些化工企业生产的低成本、质量不受控的原料大量流入国内及国际制剂市场，给患者带来极大的安全风险。

新政实施后，按照国际惯例，全部药物活性成分（即APIs：Active Pharmaceutical Ingredients）， 包 括 所谓“药用中间体”均将透过制剂药，被纳入监管体系，从而消除监管灰色地带，提高药品安全保障程度。

消灭行业“潜规则”更好地满足客户差异化需求

按照过去的注册制度，一种生产工艺，通常只能取得一个原料药批准文号，也就是说同一个批准文号的原料药不论是内在质量还是物理属性都是固定的。一旦原料药生产出来，通常不可以再进行干压制粒、粉碎等进一步的加工。而事实上，下游制剂客户由于剂型不同、工艺不同、设备不同等诸多原因，对原料药的质量要求是不同的，特别是在流动性、粒度分布等物理属性方面，需求差异巨大。例如，同一种原料药，有的客户可能要求干压制粒，有的客户可能要求制成微粉。

由于法规没有通路，目前除个别原料药企业的个别品种通过国家药品监管部门局通过复函的方式同意进一步加工外，绝大多数原料药都不能按照制剂客户的要求进行加工处理。在不合理的法规面前，大部分原料药企业只能放弃满足下游制剂客户的需求；而个别制剂企业则购买干压机、粉碎机、混粉机等，从事他们并不熟悉的原料药加工工序，甚至形成了部分原料药企业代替制药企业对原料药进行进一步加工的“潜规则”。

关联评审制度实施后，将大大推进原料质量标准多样化，提高原料申报企业备案登记的针对性，原料生产企业可以针对下游制剂客户的不同需求，提交登记不同的DMF,使后续加工工序阳光化，彻底消灭行业“潜规则”，更好地满足制剂企业的差异化质量需求。

增加市场准入机会有利于打破垄断

在原料药注册制度下，只有获得药品批准文号的原料药才具有市场准入资格。随着关联评审制度的实施，为“药用中间体”生产企业打开了注册申报的通道，其原料经过DMF注册登记后，可与原料药生产企业在同一个平台登记备案，供下游制剂客户选择。

目前，很多原料药由于有批准文号的准入限制，被部分不法商人所垄断，导致原料制剂采购价格若干倍上涨，甚至无法买到。“药用中间体”企业进入市场后，势必会打破现有的部分原料药品种的垄断局面，解决制剂企业原料来源问题。

监督力度大幅增加提升原料质量及合规性

关联评审制度实施后，原料药虽然不再单独获取GMP证书，但其仍然会面临药品管理部门的监督检查，实际上是由原来的认证检查变为常态化检查。同时，新制度要求药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，这就使得原料生产企业不仅在原有主要受到药监部门监管的基础上，还要受到制剂企业的监督。制剂药企业势必会加大对原料生产商的质量审计，或当其对原料药供应商管控能力不足时，会委托有资质的第三方审计机构对原料生产企业进行质量审计，原料企业将会迎来更多的非官方检查，有利于提升原料企业的产品质量及合规性。

促进行业洗牌优势原料企业迅速占领市场

关联评审制度实施后，制剂企业将对药品质量承担主体责任。制剂企业势必会优先选择标准、质量、服务各方面具有优势的原料生产企业。优胜劣汰下，原料行业将会重新洗牌和调整，没有质量优势的原料企业将遭到淘汰，这将有利于质量好的原料企业抢占市场份额。

目前，我国已正式加入ICH组织，关联审评审批制度是国际通行的做法，是大势所趋，新政的实施必将有利于我国药用原料产业的长远发展。原料生产企业应提早谋划，在未来激烈的竞争中立于不败之地。笔者对原料生产企业提两点建议：

1.主动提升原料药产品质量，提高市场竞争能力

新政实施后，原料在制剂研发、生产全链条过程中的价值凸显，质量将成为制药企业选择供应商的决定性因素。原料企业应更加重视产品质量的提升，积极打造质量优势，提高市场竞争能力。

2.努力与制剂企业构建合作共赢关系

按照仿制药质量与疗效一致性评价的相关要求，制剂企业需结合原料药生产工艺，对原料药的质量进行充分研究与评估，以满足工艺和质量的控制要求。这就意味着，今后制剂企业如需新增（或变更）原料供应商，必须投入更多的人力、财力、物力进行相关的一致性研究和评价，因此，制剂企业将更希望与原料企业形成稳定的供应链关系，降低因频繁变更原料药供应商引入的质量风险。在这样的形势下，制剂企业在选择原料供应商时，将会更加慎重。

实施关联审评制度后，原料与制剂企业之间的相互依存度大幅提高。原料生产企业应努力提升管理和技术水平，在服务质量上下功夫，与制剂生产企业形成良好的合作关系，共同发展。