匹伐他汀对比阿托伐他汀治疗中国成人原发性高脂血症的Meta分析

徐嘏毅　张博　孙凯　台红祥　黄晓晨　陈似俊　温克　张丽志　宋宝玲

中图分类号 R541.4；R589.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）01-0106-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.27

摘 要 目的：系统评价匹伐他汀对比阿托伐他汀治疗中国成人原发性高脂血症的疗效及安全性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索The Cochrane Library、PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库，人工检索Google Scholar、百度学术等搜索引擎，收集匹伐他汀（试验组）对比阿托伐他汀（对照组）治疗中国成人原发性高脂血症的随机对照试验（RCT），筛选文献、提取资料并采用改良Jadad量表评价纳入研究的质量后，采用Rev Man 5.3统计软件对两组患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的变化水平、有效率及不良反应发生率等指标进行Meta分析。结果：共纳入5项RCT，共456例患者。Meta分析结果显示，试验组患者TC降低水平[MD=0.09，95%CI（0.01，0.16），P=0.03]高于对照组，HDL-C升高水平[MD=0.08，95%CI（0.01，0.14），P=0.03]、TG降低水平[MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），P=0.000 4]低于对照组，差异均有统计学意义。两组患者LDL-C降低水平[MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.10），P=0.84]、有效率[OR=0.75，95%CI（0.15，3.66），P=0.72]、不良反應发生率[OR=0.68，95%CI（0.44，1.05），P=0.08]比较，差异均无统计学意义。结论：匹伐他汀降低TC 的疗效较好，降低LDL-C的疗效与阿托伐他汀相当，降低TG及升高HDL-C的疗效劣于阿托伐他汀。但两药安全性相当。

关键词 匹伐他汀；阿托伐他汀；原发性；高脂血症；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of pitavastatin comparison of atorvastatin in the treatment of primary hyperlipemia in Chinese adults， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from The Cochrane Library， PubMed， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang database， and manually search Google Scholar， Baidu academic search engine， randomized controlled trials （RCTs） about pitavastatin （trial group） vs. atorvastatin （control group） in the treatment of primary hyperlipemia in Chinese adults were collected. After literature screening， data extraction， quality evaluation of included studies with modified Jadad scale， Meta-analysis of the levels of total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， triglyceride （TG） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， response rate and the incidence of ADR was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， involving 456 patients. Results of Meta-analysis showed that the decrease of TC level [MD=0.09， 95%CI（0.01， 0.16），P=0.03] in trial group was more better than control group， while the increase of HDL-C level [MD=0.08， 95%CI（0.01， 0.14），P=0.03] and the decrease of the TG level [MD=-0.13，95%CI（-0.20， -0.06），P=0.000 4] in trial group were worse than control group， with statistical significance. There was no statistical difference in the decrease of LDL-C[MD=-0.01， 95%CI （-0.13， 0.10），P=0.84]， response rate [OR=0.75， 95%CI（0.15， 3.66），P=0.72] or the incidence of ADR [OR=0.68， 95%CI（0.44， 1.05），P=0.08] between 2 groups. CONCLUSIONS： Pitavastatin has better therapeutic efficacy in decreasing TC， but its therapeutic efficacy in decreasing LDL-C is similar to that of atorvastatin； its therapeutic efficacy in decreasing TG and increasing HDL-C is worse than that of atorvastatin. The safety of them is equivalent.

KEYWORDS Pitavastatin； Atorvastatin； Primary； Hyperlipemia； Meta-analysis

世界卫生组织的统计报告指出，缺血性心脏病（Ischemic heart disease）位居2010年和2015年全球主要死亡原因之首[1]。缺血性心脏病作为冠心病的一类，其发生与血脂异常及其他心血管风险因素所致的冠状动脉粥样硬化有关，所以干预调控血脂水平对防治冠心病有一定的意义[2]。

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，即他汀类药物，是迄今为止疗效最好的降脂药物，主要降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，高剂量应用下还可以降低总胆固醇（TC）水平，部分他汀类药物还能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平[2-3]。匹伐他汀（Pitavastatin）是一种新型HMG-CoA还原酶抑制剂，胡秀慧等[4]的系统评价结果提示该药在LDL-C降低水平方面较其他他汀类药物显著；李亚丽等[5]的系统评价结果提示其疗效与阿托伐他汀（Atorvastatin）比较差异无统计学意义，此外此药具有服用剂量低、安全性较佳的优势。上述文献纳入了大量在国外进行的研究，较难直接评价匹伐他汀在国内的应用效果。鉴于此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了匹伐他汀对比阿托伐他汀治疗中国成人原发性高脂血症的疗效及安全性，为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 納入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法均纳入，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合《中国成人血脂异常防治指南》的成年原发性高胆固醇血症患者[6-7]，性别不限，国籍限定为中国。

1.1.3 干预措施 观察组患者采用匹伐他汀治疗，剂量为2 mg/d，疗程不限；对照组患者采用阿托伐他汀治疗，剂量、疗程均不限。

1.1.4 结局指标 主要分析比较两组患者治疗前后总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的变化水平、有效率及不良反应发生率。

1.2 排除标准

①研究对象为非原发性高胆固醇血症者（如继发性高胆固醇血症或合并糖尿病等）；②对他汀类药物不能耐受者（如合并肝肾功能障碍、妊娠或哺乳期妇女等）；③相关数据资料不完整的研究文献。

1.3 检索策略

计算机检索The Cochrane Library、PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库，人工检索Google Scholar、百度学术等搜索引擎检索并纳入符合要求的文献，检索时限为2010年1月-2017年2月。中文检索式：“匹伐他汀”和“阿托伐他汀”和“高脂血症”或“高胆固醇血症”；英文检索式：“Pitavastatin”and“Atorvastatin”and“Hyperlipemia ”or“Hypercholesterolemia”。

1.4 资料提取

根据所设定的纳入与排除标准，由两位评价员独立对检索得到的文献进行阅读，当意见不统一时由第三位评价员参与讨论并解决。资料提取内容包括：方法学质量；基本信息（题目、作者、发表时间等）；病例特征（各组病例数、基线可比性、干预措施等）；结局指标。

1.5 质量评价

采用改良的Jadad量表[8]评价纳入研究的质量，评分主要包括：①随机序列的产生（恰当 2分，不清楚1分，不恰当0分）；②分配隐藏（恰当 2分，不清楚1分，不恰当0分）；③盲法（恰当 2分，不清楚1分，不恰当0分）；④有无撤出或退出（描述者1分，未描述者0分）。总分为7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。对纳入研究进行异质性检验，根据I 2值及P值来判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。连续型变量使用标准差（MD）表示，二分类变量采用比值比（OR）表示，区间估计采用95%置信区间（CI）表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入研究基本信息

检索得613篇文献，阅读文题及摘要，初筛得48篇；阅读全文后排除43篇，最终纳入研究5篇（项）研究，共456例患者[9-13]。文献筛选流程见图1。纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

纳入的5项研究，均为在国内开展的RCT。5项研究均提及使用随机方法分组，但4项[9-10，12-13]研究未描述随机序列产生方法、未对分配隐藏进行方法描述、未描述盲法的开展方法，1项[11]研究未对撤出或退出试验的患者数量及原因进行报道，所有研究均分析比较了两组患者的基线。评分结果：高质量研究（>4分）有4项[9-12]，低质量研究（<3分）有1项[13]。偏倚风险图见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

4项研究[9-12]采用连续型变量对试验数据进行报道，另有1项[13]研究采用二分类变量对试验数据进行了报道。并以对照组10 mg/d治疗4、8周，20 mg/d治疗4、12周为亚组进行分析。

Meta分析结果见图4。

2.3.1 TC降低水平 4项研究报道了TC降低水平，共718例患者[9-12]。各研究间无统计学异质性（P=0.60，I 2= 0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者TC降低水平高于对照组 ，差异有统计学意义[MD=0.09，95%CI（0.01，0.16），P=0.03]。亚组分析结果显示，试验组患者TC降低水平与对照组（10 mg/d）治疗4周比较[MD=0.07，95%CI（-0.08，0.21），P=0.35]、与对照组（20 mg/d）治疗4周比较，[MD=0.09， 95%CI（-0.08，0.26），P=0.29]、与对照组（10 mg/d）治疗8周比较[MD=0.14，95%CI（-0.01，0.30），P=0.07]、与对照组（20 mg/d）治疗12周比较[MD=0.05，95%CI（-0.10，0.20），P=0.52]，差异均无统计学意义。详见图4A。

2.3.2 LDL-C降低水平 4项研究报道了LDL-C降低水平，共718例患者[9-12]。各研究间有统计学异质性（P=0.002，I 2=71%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，两组患者LDL-C降低水平比较差异无统计学意义[MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.10），P=0.84]。亚组分析结果显示，试验组患者LDL-C降低水平与对照组（10 mg/d）治疗4周比较[MD=0.02，95%CI（-0.24，0.28），P=0.88]、与对照组（20 mg/d）治疗4周比较[MD= -0.13，95%CI（-0.30，0.04），P=0.13]、与对照组（10 mg/d）治疗8周比较[MD=0.08， 95%CI（-0.17，0.33），P=0.52]，差异均无统计学意义；试验组患者LDL-C降低水平显著低于与对照组（20 mg/d）治疗12周，差异有统计学意义[MD=-0.15，95%CI（-0.29，-0.01），P=0.03]。详见图4B。

2.3.3 TG降低水平 4项研究报道了TG降低水平，共718例患者[9-12]。各研究间无明显异质性（P=0.28，I 2=20%），选用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者TG降低水平显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），P=0.000 4]。亞组分析结果显示，试验组患者TG降低水平与对照组（10 mg/d）治疗4周比较[MD=-0.11，95%CI（-0.22，0），P=0.06]、与对照组（20 mg/d）治疗12周比较[MD=-0.14，95%CI（-0.39，0.11），P=0.27]，差异均无统计学意义；试验组患者TG降低水平显著低于对照组（20 mg/d）治疗4周[MD=-0.25，95%CI（-0.49，-0.01），P=0.04]、对照组（10 mg/d）治疗8周[MD=-0.12，95%CI（-0.22，-0.01），P=0.03]，差异有统计学意义。详见图4C。

2.3.4 HDL-C升高水平 4项研究报道了HDL-C升高水平，共718例患者[9-12]。各研究间有统计学异质性（P=0.02，I 2=62%），选用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组患者HDL-C升高水平显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=0.08，95%CI（0.01，0.14），P=0.03]。亚组分析结果显示，试验组患者HDL-C升高水平与对照组（10 mg/d）治疗4周比较[MD=0.08，95%CI（-0.17，0.34），P=0.52]、与对照组（10 mg/d）治疗8周比较[MD=0.10，95%CI（-0.05，0.25），P=0.18]、与对照组（20 mg/d）治疗12周比较[MD=0.04，95%CI（0.04，0.12），P=0.33]，差异均无统计学意义；试验组患者HDL-C升高水平显著低于对照组（20 mg/d）治疗4周，差异有统计学意义[MD=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03]。详见图4D。

2.3.5 有效率 1项研究报道了有效率，共56例患者[13]。各研究间差异无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者有效率比较差异无统计学意义[OR=0.75，95%CI（0.15，3.66），P=0.72]。

2.3.6 不良反应发生率 1项研究报道了出现肌痛[9]、4项研究报道了出现肝肾功能异常[10-13]， 2项研究报道了出现消化道反应[11-12]，5项研究均报道了其他不良反应，如头疼、皮肤反应、流感样症状等[9-13]。各研究间无统计学异质性（P=0.72，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=0.68，95%CI（0.44，1.05），P=0.08]。详见图4E。

2.4 发表偏倚

本研究对TC降低水平为指标绘制了倒漏斗图，并进行了发表偏倚分析。结果，散点呈一定的偏态分布，提示存在一定的发表偏倚，详见图5。

2.5 敏感性分析

在比较LDL-C降低水平时，朱红等[9]的研究结果与Meta分析结果有差异。去除该研究后，以TC降低水平为指标绘制了倒漏斗图，并进行了发表偏倚分析。结果，该倒漏斗图散点呈一定的偏态分布，提示存在一定的发表偏倚，详见图6。

3 讨论

匹伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，能显著降低TC和TG，也可降低LDL-C、极低密度脂蛋白（VLDL）的作用[14]，毒性较低、较为安全，此外还有抗动脉粥样硬化、促进血管生成和抗炎作用[15-18]，治疗时使用中小剂量即能达到良好效果[19]。

本次系统评价中所纳入的研究对象均为国内患者，一定程度地避免了基因多态性对结果的影响。此外，还对用药剂量及治疗时间进行了亚组分析，进一步为临床用药提供参考。胡秀慧等[4]、李亚丽等[5]对该药物治疗高脂血症的疗效进行了系统评价，其中李亚丽等[5]对治疗时间进行了亚组分析。由于评价时在国内开展的相关研究较少，故两项研究纳入了大量非中国患者为对象的研究。有研究表明基因多态性存在影响他汀类药物代谢动力学的作用，有分析[20]显示，载脂蛋白E等基因具有一定影响他汀类药物治疗LDL-C的作用。此外有研究[21]提示，OATP1B1（SLCO1B1）基因多态性显著影响匹伐他汀的药动学参数。所以不同人种服用他汀类药物的疗效可能有所差异，亦可能影响系统评价的结果。

本次系统评价结果表示，试验组患者TC降低水平显著高于对照组，HDL-C升高水平、TG降低水平显著低于对照组，差异均有统计学意义。两组患者LDL-C降低水平、有效率、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。综上所述，匹伐他汀降低TC 的疗效较好，降低LDL- C的疗效与阿托伐他汀相当，降低TG及升高HDL-C的疗效劣于阿托伐他汀。但两药安全性相当。

本研究的局限性：（1）部分纳入分析的研究未描述随机方法；（2）部分纳入分析的研究未阐述分配隐藏方法，存在选择偏倚可能；（3）部分纳入分析的研究未描述盲法，存在实施偏倚可能；（4）纳入分析的研究项目较少、样本量较小，且部分证据治疗较低。故本研究所得结论需谨慎对待，尚待大样本、多中心的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2017-04-17 修回日期：2017-08-14）

（编辑：刘 柳）