稳心颗粒辅助治疗不稳定型心绞痛疗效和安全性的Meta分析

习元堂 曾媛媛 袁丽宜 潘富强 吴伟

摘 要 目的：系統评价稳心颗粒辅助治疗不稳定型心绞痛的临床疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方等，收集稳心颗粒联合西医常规治疗（试验组）对比单纯西医常规治疗（对照组）用于不稳定型心绞痛的临床随机对照试验（RCT），提取资料并利用Cochrane偏倚风险评估工具5.0.1对纳入研究的方法学质量进行评价后，采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。同时，采用倒漏斗图、Eggers检验和非参数剪补法评估发表偏倚；采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析。结果：共纳入30项RCT，涉及3 405例患者。试验组患者的心绞痛总有效率[RR=1.21，95%CI（1.17，1.24），P<0.001]和心电图总有效率[RR=1.26，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]均显著高于对照组；且不同疗程的亚组分析提示，试验组患者的心绞痛总有效率和心电图总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。另外，两组患者各不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。倒漏斗图和Eggers线性回归分析结果提示，心绞痛总有效率的相关研究存在一定的发表偏倚，而心电图总有效率相关研究的发表偏倚较小；敏感性分析和剪补法分析表明该结果稳定、可信。试验序贯分析提示，稳心颗粒联合西医常规治疗用于不稳定型心绞痛的疗效证据确切。结论：稳心颗粒联合西医常规治疗用于不稳定型心绞痛安全、有效。

关键词 不稳定型心绞痛；随机对照试验；稳心颗粒；疗效；安全性；Meta分析

中图分类号 R969.4；R541 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）22-3158-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.29

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and safety of Wenxin granules in the adjuvant treatment of unstable angina pectoris （UAP）. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， etc.， randomized controlled trials （RCTs） about Wenxin granules combined with routine Western medicine （trial group） versus routine Western medicine （control group） in the treatment of UAP were collected. The methodological quality of included studies was evaluated by using Cochrane bias risk assessment tool 5.0.1. The data were extracted and Meta-analyzed was performed on by using Rev Man 5.2 software. Funnel plot， Eggers test and non-parameter trim and filling method were used to evaluate publication bias. TSA 0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA）. RESULTS： A total of 30 RCTs were included， involving 3 405 patients. Total response rate of angina pectoris [RR=1.21， 95%CI（1.17，1.24），P<0.001] and ECG [RR=1.26， 95%CI（1.17，1.35）， P<0.001）] in trial group were significantly better than control group. Subgroup analysis of different treatment courses showed that total response rate of angina pectoris and ECG in trial group were significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR （P>0.05）. The results of Funnel plot and Eggers linear regression showed that there was certain publication bias in related studies about total response rate of angina pectoris， but the ECG total response rate related research publication bias is small. The results of sensitivity analysis and trim and filling method were stable and reliable. TSA suggested that there was definite therapeutic efficacy evidence for Wenxin granules combined with routine Western medicine in the treatment of UAP. CONCLUSIONS： Wenxin granules combined with routine Western medicine is safe and effective for UAP.

KEYWORDS Unstable angina pectoris； RCT； Wenxin granules； Efficacy； Safety； Meta-analysis

世界卫生組织曾在2016年指出，心血管疾病已成为全球死亡的头号病因。每年死于心血管疾病的人群中，有740万死于缺血性心脏病[1]。不稳定型心绞痛（UAP）是一种常见的缺血性心脏病，临床常表现为弥散性动脉粥样硬化所致的长期胸痛，如若硝酸盐治疗效果不佳，可导致急性心肌梗死（AMI）或猝死。β受体阻滞药、有机硝酸盐、抗血小板药物和抗血栓药物是西医常规治疗UAP的药物。这些药物虽疗效较好，但其引起的血栓并发症、血压和心率降低及血流动力学变化等问题仍不容小觑[1]。近年来，中医药已广泛用于治疗UAP。研究表明，中医药有助于弥补西医治疗UAP的不足之处[2]。根据中医理论，UAP可归类为“胸痹”“心痛”，主要由阳气不足和血瘀引起，可以通过益气活血法来进行治疗[3-5]。稳心颗粒是中医治疗心血管疾病的一种常用中成药，由田七、黄精、甘松、琥珀和党参等几味药材组成，具有益气养阴、活血化瘀的作用[6]。近年来，世界各地学者发表的关于稳心颗粒治疗心血管疾病的高质量荟萃分析主要集中于心律失常和心力衰竭[7-10]，但对于其用于心绞痛或UAP的疗效和安全性的荟萃分析研究还有待开展。截至2016年，只有1篇关于稳心颗粒治疗UAP的荟萃分析发表在我国[11]。然而，该研究中存在的方法学问题降低了其结论的可信度，如纳入了2篇[12-13]非随机对照试验，有3篇文献[14-16]的数据可信度存疑，有1篇文献[17]所用稳心颗粒非同一种药。此外，该研究没有纳入目前最新发表的12篇文献[18-29]。因此，有必要进一步更新相关证据，同时改进研究方法来提高结论的可信度。鉴于此，本课题组开展了本次研究，以期为该药的临床使用提供循证参考。

1 资料与方法

本研究的设计、实施、统计分析和报告是按照系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）声明[30]来实施的。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象 临床确诊为UAP的患者，且纳入患者至少符合1种公认的UAP诊断标准。

1.1.3 干预措施 对照组采用单纯的西医常规治疗，治疗药物包括他汀类药物、抗血小板药物、β受体阻滞药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞药和钙离子通道阻滞药；试验组在采用与对照组相同的西医常规治疗的基础上，给予稳心颗粒9 g口服，tid。且任何一组均未采用额外的中药、针灸、按摩、手术或任何其他治疗方法。

1.1.4 结局指标 ①心绞痛总有效率：总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。显效：心绞痛发作次数减少≥90%，同时硝酸甘油用量减少≥80%；有效：心绞痛发作次数减少≥50%但<90%，同时硝酸甘油用量减少≥50%但<80%；无效：心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少均<50%，或者心绞痛发作次数和硝酸甘油用量增加，或者心绞痛发作程度加重或发作持续时间延长。②心电图总有效率：总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。显效：原来的低静息心电图ST段或T波倒置恢复到正常；有效：ST段恢复到0.05～0.10 mV，但未达到正常范围，或者倒置T波变浅幅度≥50%或T波直立；无效：低静息心电图变化不大或没有达到上述标准，或比原来更严重。③药物不良反应（ADR）发生率：包括恶心呕吐、头晕、头痛、胃肠道反应等发生率。

1.1.5 排除标准 排除病例报告、综述、会议报告、重复发表或数据重复的文献以及结局指标不全的文献。

1.2 检索策略

由两位研究者独立检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方等，检索时限为各数据库建库起至2017年11月27日。英文检索词包括“Wenxin granules”“Coronary artery disease”“Unstable anginas”“Chest pain syndrome”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”等；中文检索词包括“稳心颗粒”“冠心病”“不稳定型心绞痛”“胸痹”“随机对照试验”“对照试验”“临床观察”等。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

剔除重复文献后，由两位研究者独立阅读文献的标题和摘要，必要时阅读全文，排除不满足纳入标准的文献，最终对符合纳入标准的文献进行资料提取，并进行交叉核对，如遇分歧则请第三位研究者最终裁决。提取的主要资料包括作者姓名、发表时间、随机对照实施的具体过程、干预措施、结局指标等。纳入研究的质量评价按照Cochrane偏倚风险评估工具5.0.1的条目要求完成[31]，包括7个部分：随机序列的产生、盲法的分配、研究者和参与者的盲法、结果评估的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果以及其他偏倚来源。评价结果分别以“高风险”“不清楚”“低风险”来表示[32]。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析，效应量以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示。异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.10；当各研究间异质性较小（P>0.10，I 2<50%）时，采用固定效应模型进行合并分析[33-34]，否则采用随机效应模型进行合并分析。结合不同疗程、不同研究权重占比进行亚组分析和敏感性分析[35]，并通过倒漏斗图、Eggers检验和非参数剪补法评估发表偏倚[36-37]，同时，采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析[38]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共收集到2 356篇文献，其中中文文献2 312篇、英文文献44篇；采用Endnote X8软件剔除重复文献后剩余844篇；经阅读题目、摘要、全文后最终纳入30篇[18-29，39-56]。30篇文献均为中文文献，共涉及3 405例患者。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本信息

所有纳入的研究均于2005-2017年间以中文形式出版；随访期为15 d～12个月不等；患者年龄为31～85岁；最小样本量为60例，最大样本量为280例。在所纳入的研究中，稳心颗粒均由山东步长制药有限公司生产，给药剂量均为9 g，给药频次均为tid。所纳入的30项研究中有29项[18-29，39-54，56]报道了心绞痛疗效，而只有11项[20-21，28，41-42，44-46，48，53，55]报道了心电图疗效，详见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

只有8项研究[19，21，23，25，28，39，41，47]报道采用了随机数字表法，其余研究仅提及随机分组，未描述具体方法；只有1项研究[48]为双盲试验；没有一项研究提及分配隐藏、盲法评估结果、是否选择性报告结果或其他偏倚来源的信息。纳入研究的整体质量不高，偏倚风险情况见图2、图3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心绞痛总有效率 29项研究[18-29，39-54，56]报道了两组患者的心绞痛总有效率，共涉及3 329例患者。各研究间异质性较小（P=0.52，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者的心绞痛总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI（1.17，1.24），P<0.001]。

本文纳入的所有研究使用的稳心颗粒规格统一，用法用量一致，因此本文仅根据治疗疗程的不同展开亚组分析。心绞痛总有效率的亚组分析结果显示，各亚组中试验组患者的心绞痛总有效率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表2。

2.4.2 心电图总有效率 11项研究[20-21，28，41-42，44-46，48，53，55]报道了两组患者的心电图总有效率，共涉及1 124例患者。各研究间异质性较小（P=0.94，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者的心电图总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.26，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]。

根据治疗疗程的不同对心电图总有效率进行亚组分析，详见表3。亚组分析结果显示，各亚组中试验组患者的心电图总有效率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.4.3 ADR发生率 除了有15项研究[20-23，25，27-29，41-43，45-46，53，55]未报道ADR，2项研究[39-40]提到无ADR发生外，其余研究均报道了ADR发生率。其中，有4项研究[18，24，44，49]分别提到皮肤瘙痒、便秘、皮肤潮红、皮疹，但发生例数较少，症状较轻微，且两组患者发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），故未进行合并分析；对剩余9项研究[19，26，47-48，50-52，54，56]进行合并分析，结果显示，治疗过程中出现相对较多的ADR主要为恶心呕吐、头晕、头痛和胃肠道反应，但试验组患者各ADR发生率与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05），详见表4。

2.5 发表偏倚和敏感性分析

2.5.1 心绞痛总有效率 采用倒漏斗图法检测心绞痛总有效率相关研究的发表偏倚，详见图6。由图6可见，倒漏斗图对称性欠佳（Eggers检验的结果为t=2.78，P=0.01），提示纳入研究存在明显的发表偏倚。绘制剪补后附加轮廓线倒漏斗图进一步分析（如图7所示），结果提示无缺失文献，结论与未剪补结论一致，说明虽然存在一定的发表偏倚，但结果稳定、可靠。另通过剔除最大和最小权重的研究，或改变合并模型来进行数据再分析，发现在剔除最大权重的研究[54]后，结果为[RR=1.22，95%CI（1.18，1.25），P<0.001]；在剔除最小权重的研究[28]后，结果为[RR=1.17，95%CI（1.17，1.25），P<0.001]；改变合并模型后，结果为[RR=1.19，95%CI（1.15，1.22），P<0.001]，均与原结果无明显差异，提示敏感性不高，结果相对稳定。综上，该方面研究结果较为稳定、可信。

2.5.2 心电图总有效率 同样采用倒漏斗图法检测心电图总有效率相关研究的发表偏倚，详见图8。由图8可见，倒漏斗图左右基本对称（Eggers检验的结果为t=0.52，P=0.614），提示纳入研究无明显的发表偏倚。通过剔除最大和最小权重的研究，或改变合并模型来进行数据再分析，发现在剔除最大权重的研究[48]后，结果为[RR=1.26，95%CI（1.17，1.36），P<0.001]；在剔除最小权重的研究[21]后，结果为[RR=1.27，95%CI（1.18，1.36），P<0.001]；改变合并模型后，结果为[RR=1.25，95%CI（1.17，1.34），P<0.001]，均与原结果无明显差异，提示敏感性不高，结果相对稳定。综上，该方面研究结果较为稳定、可信。

2.6 试验序贯分析（TSA 0.9软件）

分别对心绞痛总有效率和心电图总有效率两个主要结局指标进行试验序贯分析，设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.1，以样本量为期望信息值（RIS），根据Meta分析的结果设置相对危险度减少率（RRR）和对照组阳性事件发生率，进行试验序贯分析，详见图9、图10。

由图9可见，第2项研究（文献[45]）纳入时样本量已越过传统界值和TSA界值，提前得到肯定结论，与上述Meta分析结果一致，RIS为337例；在纳入第3项研究（文献[43]）后，样本量达到RIS。因此可认为，对比单纯西医常规治疗，稳心颗粒联合西医常规治疗可提高UAP患者的心绞痛总有效率，且证据可靠。

由图10可见，第2项研究（文献[45]）纳入时样本量已越过传统界值和TSA界值，提前得到肯定结论，与上述Meta分析结果一致，RIS为389例；在纳入第4项研究（文献[46]）后，样本量达到RIS。因此可认为，对比单纯西医常规治疗，稳心颗粒联合西医常规治疗可提高UAP患者的心电图总有效率，且证据可靠。

3 讨论

稳心颗粒作为中医药治疗心血管疾病的特色产品，能够改善心脏功能而不引起心律失常，可减少心悸，减轻胸闷和其他相关症状。其作用机制包括抑制血小板聚集，改善心肌的收缩功能，增加冠脉血流量，调节心肌缺血缺氧等[57-58]。

本研究结果显示，相比单纯西医常规治疗，稳心颗粒联合西医常规治疗可提高UAP患者的心绞痛总有效率和心电图总有效率；虽Eggers线性回归结果提示心绞痛总有效率方面存在一定的发表偏倚，但敏感性分析和剪补法分析表明该结果稳定、可信。试验序贯分析表明，稳心颗粒联合西医常规治疗用于UAP的疗效证據确切，结论稳健性较好。在安全性方面，其ADR主要为恶心呕吐、头晕、头痛和胃肠道反应等，且两组患者比较差异无统计学意义。然而，目前还没有关于稳心颗粒治疗UAP安全性的明确结论，因为仍有15项研究并未报道任何的ADR，存在选择性报告研究结果的可能。

目前已有5篇与稳心颗粒相关的系统评价以英文形式出版[7-8，59-61]，但其主要在治疗心律失常、心力衰竭等方面，其中只有1篇文献[7]提到稳定型心绞痛，在UAP方面还有所欠缺，因此本研究可对稳心颗粒治疗UAP的系统评价作一补充。同时，与之前发表的相同选题Meta分析[11]相比，本研究补充了最新的RCT，还剔除了部分之前纳入不合理的文献，同时进行了亚组分析和敏感性分析、发表偏倚分析，还加入了试验序贯分析，完善了Meta分析的内容。此外，本研究所纳入的RCT所使用的稳心颗粒均为同一厂家的产品，用法用量也一致，这也提高了结论的可信度。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究共纳入30项RCT，然而大多数的研究都仅提到随机二字，没有任何关于随机分配方法或盲法的细节描述，因此所纳入RCT的总体质量均不高，这可能会影响结论的说服力。其次，大部分RCT均是单中心、小样本研究，会有一些不足之处，因此仍需要更多多中心、大样本RCT来验证本研究的结论。再次，本系统评价中所纳入的RCT仅来自数据库中，而并没有纳入相关的灰色文献，因此可能存在发表偏倚。最后，由于纳入的RCT均在我国进行，目前尚不清楚本研究结论是否也同样适用于其他人种。总体而言，本研究结论尚需高质量、大规模、多中心的RCT来进一步证实。

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（收稿日期：2018-08-01 修回日期：2018-10-08）

（编辑：孙 冰）