复方木尼孜其颗粒辅助治疗黄褐斑疗效与安全性的系统评价

余通　冯芸　吴欢欢　何水英　张东宁　杨菁　尹海龙　尹强

中圖分类号 R751.05 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）03-0405-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.28

摘 要 目的：系统评价复方木尼孜其颗粒辅助治疗黄褐斑的疗效与安全性，为临床治疗提供循证参考。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、Medline和Embase，收集复方木尼孜其颗粒单独或者联合常规药物（试验组）对比常规药物（对照组）治疗黄褐斑疗效[总有效率及痊愈率，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）下降水平]与安全性（不良反应发生情况）的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的临床研究进行资料提取，并按照Cochrane系统评价员手册5.1.0进行质量评价后，采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入12项RCT，合计1 100 例患者。Meta分析结果显示，试验组患者的总有效率[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]、痊愈率[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]、血清E2下降水平[OR=-98.64，95%CI（-110.84，-86.44），P<0.001]、FSH下降水平[OR=-1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]、LH下降水平[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]均显著优于对照组，差异均有统计学意义；试验组少数患者出现月经量增多、月经量减少、暂时性色素沉着、一过性全身倦怠无力，均不影响治疗。结论：复方木尼孜其颗粒辅助治疗黄褐斑临床疗效确切，有效性较好，不良反应轻微。

关键词 复方木尼孜其颗粒；黄褐斑；疗效；安全性；系统评价；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Compound muni ziqi granules in the adjuvant treatment of chloasma， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD）， Wanfang database， Medline and Embase， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， cure rate， the decrease level of E2， FSH and LH in serum） and safety of Compound muni ziqi granules alone or combined with routine drug （trial group） vs. routine drug （control group） in the treatment of chloasma were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. RESULTS： Totally 12 RCTs were enrolled， involving 1 100 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [OR=2.84， 95%CI（2.20， 3.67）， P<0.001]， cure rate [OR=2.11， 95%CI（1.59，2.79）， P<0.001]， decrease level of E2 [OR= -98.64， 95%CI （-110.84，-86.44）， P<0.001]， decrease level of FSH [OR=-1.85， 95%CI（-2.58， -1.11）， P<0.001] and decrease level of LH [OR=-5.85， 95%CI （-6.83，-4.87）， P<0.001] in trial group were significantly better than control group， with statistical significance. In trial group， a few patients suffered from the increase of menstruation， the decrease of menstruation， temporary pigmentation and transient burnout； but all symptoms did not affect the treatment. CONCLUSIONS： Compound muni ziqi granules show definite clinical efficacy and good response rate in the adjuvant treatment of chloasma with mild ADR.

KEYWORDS Compound muni ziqi granules； Chloasma； Therapeutic efficacy； Safety； Systematic review； Meta-analysis

黄褐斑是一种常见的面部色素沉着性疾病，多发于中青年女性。临床上，该疾病多具有以下特征：颜色多为淡黄褐色或深刻啡色，形状为圆形、蝴蝶型等不规则形状，部位多位于上唇、鼻、前额等突出部位[1]。目前，该疾病的常规治疗方法为化学药物治疗和物理治疗；其中化学药物有维生素类、还原型谷胱甘肽等；物理治疗有激光、化学剥脱术等[2-3]。但是，由于常规治疗效果欠佳，且发病时严重影响容貌，病因难于查明，又久治不愈，同时还会产生失眠、烦躁等情绪变化，进而影响患者内分泌系统紊乱。因此，常规治疗往往给患者造成了极大的心理影响。

复方木尼孜其颗粒是维吾尔医学中常用的已上市复方制剂品种，临床上多用来调节机体异常体液、平衡机体功能；同时，其具有增强免疫、抗炎及排除体内毒素的作用[4]。目前，已有多项研究报道复方木尼孜其颗粒单独或联合常规方法治疗黄褐斑显示了较好的临床效果，同时，也报道了治疗后不良反应的具体状况，但由于不同的研究设计存在各自的局限，往往因研究样本量较小、质量不高，无法对临床应用起到很好的指导意义。因此本研究采用Meta的分析方法，系统评价了复方木尼孜其颗粒辅助治疗黄褐斑的有效性和安全性，进而为复方木尼孜其颗粒的临床应用提供循证参考价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的《黄褐斑的临床诊断和疗效标准》[5]。年龄、性别及病程不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者采用化学药物维生素C，维生素E，还原型谷胱甘肽等或物理治疗光子嫩肤技术等常规治疗方法[6]，试验组患者在常规治疗基础上加用或单独使用复方木尼孜其颗粒6 g，每日3次，治疗的时间、疗程、剂量、给药途径不限。

1.1.4 结局指标 ①总有效率及痊愈率；②实验室指标：血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）降低水平；③不良反应发生情况。总有效率及痊愈率标准参考中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的《黄褐斑的临床诊断和疗效标准》[5]。

1.1.5 排除标准 ①试验设计有明显错误或缺陷，不严谨的RCT（如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或试验结果单一的研究）；②缺乏资料且经查询后仍不能获取完整资料的研究；③未公开发表、只有摘要或研究数据不完整的研究。④无法得到全文、重复发表、无对照组、质量差、报道信息太少的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、Medline和Embase，检索时限均从各数据库建库起至2017年3月。中文检索词包括：“复方木尼孜其颗粒”“黄褐斑”；英文检索词包括：“Compound muniziqi granules”“Chloasma”。

1.3 资料提取和质量评价

由两位研究者独立阅读文献，根据纳入与排除标准筛选文献、提取数据，通过交叉核对、讨论或与第三位研究者协商解决可能的分歧。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的评价标准进行质量评价，具体包括以下几个方面：（1）具体随机分配方法；（2）分配方案是否隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）是否选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明存在高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应分析统计量，计量资料采用均数差（MD）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95%置信区间（CI）。首先采用χ2检验分析各研究结果间的异质性，检验水准设为α=0.1，同时结合I 2判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性（P>0.1且 I 2<50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，若无明显的临床异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析。分析异质性来源时，若异质性来源是由于受试者的特征（如疾病活动性）或干预措施（如药物剂量、试验时间）不同造成的，则行亚组分析；若异质性源于低质量研究，则行敏感性分析；若各组间异质性过大时，则仅采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

按照相应检索式进行检索，初检出相关文献209篇，通过阅读文献题目、摘要及全文后获得70篇，排除不符合纳入标准、不符合试验设计标准，结局指标与本文不符、试验数据重复报道的，最终纳入12篇（项）RCT，合计1 100例患者[7-18]。纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

12项研究均为RCT，所有研究两组基线资料均具有可比性，12项RCT[7-18]均提及随机，3项RCT[7，14，17]描述了具体的随机方法，4项RCT[8-10，12]描述了具体的随机化隐藏、盲法，其余均未提及；2项RCT[9-10]描述了失访与退出的具体情况，但未描述失访原因；纳入研究质量评价结果见图1和图2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 总有效率 12项研究（1 100例患者）报道了总有效率[7-18]，各研究间无统计学异质性（P=0.99，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，试验组患者（Experimental，下同）总有效率显著高于对照组（Control，下同），差异有统计学意义[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]，详见图3。

2.3.2 痊愈率 12项研究（1 100例患者）报道了痊愈率[7-18]，各研究间无统计学异质性（P=1.00，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，试验组患者痊愈率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]，详见图4。

2.3.3 血清E2下降水平 5项研究（534例患者）报道了血清E2下降水平[7-8，12，14，18]，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=89%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，试验组患者血清E2下降水平显著优于对照组，差异有统计学意义[OR=-98.64，95%CI=（-110.84，-86.44），P<0.001]，详见图5。

2.3.4 血清FSH下降水平 5项研究（534例患者）报道了血清FSH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=97%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，试验组患者血清FSH水平降低情况显著优于对照组，差异有统计学意义[OR= -1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]，详见图6。

2.3.5 血清LH下降水平 5项研究（534例患者）报道了血清LH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=92%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，试验组患者血清LH下降水平显著优于对照组，差异有统计学意义[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]，详见图7。

2.4 不良反应发生情况

9项研究（838例患者）报道了不良反应发生情况[7-13，15，17]，其中2项研究[7-8]报道两组患者均未见不良反应发生；5项研究[9-13]报道在治疗期间，试验组8例患者在治疗第 1 个疗程时出现月经量增多，3例患者出现月经量减少，均未予特殊处理，第2个疗程即恢复正常；1项研究[17]报道在治疗期间，试验组有 2 例患者出现暂时性色素沉着；1项研究[15]报道在治疗期间，试验组有1例患者出现一过性全身倦怠无力，均不影响治疗。

2.5 发表偏倚

以总有效率为指标绘制倒漏斗图。结果显示，文献分布大致呈正锥形分布，左右分布对称性稍有欠佳，提示有一定的发表偏倚。这可能与不同评分文献数量分布及质量文献数量较多等因素有关，详见图8。

3 讨论

根据维吾尔医学理论，人的体液主要分为胆液质、粘液质、血液质和黑胆质。这4种体液随着人体的活动，处于消耗和补充的动态平衡状态，使得人体各项机能保持正常。 一旦平衡被破坏，人体机能就会失衡，外在表现为病理状态。黄褐斑的发病机制为人体4种体液中的黑胆质及黏液质过于亢盛，从而导致体液平衡失调，引起血液质异常变化，最终使得血液质流动性变差，颜色加深，引起外部机能异常。临床上多表现为皮肤积郁，且常见于面部。

复方木尼孜其颗粒是根据维吾尔医学理论开发的上市复方制剂品种，在临床上得到了广泛推广。本产品主要由香青兰子、洋甘菊、黑种草子、茴芹果、香茅、骆驼蓬子、茴香根皮、菊苣子、蜀葵子以及甘草等維吾尔药材组成，联合组方使得其能够平衡体内4种体液，消除过于亢盛的黑胆质及黏液质等异常体液，从而使得机体功能正常，达到治疗黄褐斑的目的。

现代药理学研究显示，黄褐斑的治疗通路主要通过抗氧化、抗炎、抑制黑色素受体等方面发挥作用。复方木尼孜其颗粒组成的药材中，香青兰子[20]具有抗炎、解毒的作用；洋甘菊具有抑制黑色素受体、减轻色素沉着的作用；而黑种草子[21]也有解毒的作用，这些初步阐明了其治疗黄褐斑的机制。

本研究通过Meta分析的方法，共纳人12项RCT，合计1 100例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率、痊愈率、血清E2、FSH、LH下降水平均显著优于对照组，差异均有统计学意义。在不良反应方面，试验组少数患者出现月经量增多、月经量减少、暂时性色素沉着、一过性全身倦怠无力，均不影响治疗。因此，复方木尼孜其颗粒辅助治疗患者黄褐斑具有一定的疗效，且治疗后不良反应发生率低。

但是，本次Meta分析仍具有一定的局限性：（1） 纳入研究的检索主题或关键词与题名存在差异性，且各项研究结局指标变化多样，给数据的完整提取带来困难和风险；（2） 纳入的研究文献均为中文， 无外文文献，且文献质量经评价后，多为低质量文献，使得 Meta分析结果仍需要进一步论证；（3）不同的文献采用的激素测量工具存在差异，可能导致指标间存在异质性的风险。

综上所述，复方木尼孜其颗粒辅助治疗黄褐斑具有一定的疗效，能改善患者血清激素水平，且不良反应轻微。

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（收稿日期：2017-04-04 修回日期：2017-11-24）

（编辑：刘明伟）