复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗的研究

河南省修武县人民医院（454350）刘春芳

1971 年，国外学者首次提出阿司匹林具有抑制血栓的效果，此后在多个大型研究试验证实阿司匹林的抗血小板聚集效果对心脑血管疾病可以起到良好的一级、二级预防作用[1][2]。伴随着临床研究的深入，学者发现单独服用阿司匹林的患者中有部分患者并未达到满意的抗血小板聚集效果，无法预防心脑血管意外事件发生，临床上将其称为阿司匹林抵抗[3]。目前关于阿司匹林抵抗还没有明确的对症治疗方法，本院将中医药中的复方丹参滴丸应用于阿司匹林抵抗治疗中取得满意效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 基线资料 在2016年4月～2017年10月来我院神经内科就诊的患者中选出130例，均为脑梗死恢复期患者，在连续服用阿司匹林一周后血小板聚集率无明显改善，均符合阿司匹林抵抗的诊断标准，排除近1个月内使用过会影响到血小板功能药物的患者，排除伴有出血性疾病的患者，排除合并痛风、恶性肿瘤、肝肾功能障碍、药物过敏的患者，排除中途退出本研究的患者。随机分组，对照组共有65例，男39例，女26例，年龄40～72岁，平均（60.3±6.7）岁。观察组共有65例，男42例，女23例，年龄42～75岁，平均（60.6±6.5）岁。两组的基线资料无明显差异，P＞0.05，有可比性。

1.2 方法 对照组：阿司匹林每次口服100mg，每日服用1次；双嘧达莫片每次口服150mg，每日服用1次。观察组：阿司匹林的服用方法与对照组一致，复方丹参滴丸每次服用10颗，每日服用3次。

1.3 观察指标 于治疗前、治疗1个月后采集静脉血5ml，使用3.8%枸缘酸钠抗凝剂，然后进行离心处理，以ADP为诱导剂，在采血后2h内进行血小板聚集率的检测。观察两组出血事件发生率（包括出血性脑卒中、消化道出血）以及治疗期间的药物不良反应发生率。

1.4 统计学方法 使用SPSS15.0软件对计数/计量数据的对比采用x2/t检验，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板聚集率对比 治疗1个月后，两组的血小板聚集率均有一定程度的下降，其中观察组的下降幅度明显大于对照组，P＜0.05。见附表1。

2.2 出血事件发生率和药物不良反应发生率对比 两组的出血事件发生率对比差异不明显，P＞0.05；药物不良反应发生率方面：观察组低于对照组，P＜0.05，但两组的不良反应均相对轻微，患者可耐受。见附表2。

3 讨论

阿司匹林通过抑制机体的环氧化酶来减少依赖环氧化酶生存的血栓烷A2生成，从而达到抑制血栓形成的效果，是临床上常用的抗血小板药物，目前已在多种心脑血管疾病治疗中得到应用。但是随着临床研究的深入，有学者发现并不是所有规律性服用阿司匹林的患者都能获益，其中有一部分患者即使加大服药剂量也未能有效抑制血栓素生成和血小板聚集，对于此类患者，临床上称之为阿司匹林抵抗。目前关于阿司匹林抵抗发生的机制还不是十分明确，关于其定义也未统一。而在解决阿司匹林抵抗现象方面，主要可以分成四个方面：①选择适合患者个体化特征的用药剂量。部分患者服用阿司匹林的效果呈现出剂量依赖性，可通过增加服药剂量来治疗阿司匹林抵抗，但是增加服药剂量可能会导致药物不良反应的增加。②氯吡格雷。氯吡格雷也是一种抗血小板聚集药物，是许多阿司匹林抵抗患者的又一选择，但是近些年也有文献报道氯吡格雷抵抗现象。③药物的相关作用。当患者服用阿司匹林的同时又服用其他药物，这些药物可能会影响到阿司匹林的效果，例如：非甾体类药物会竞争性阻滞COX活性位点，进而妨碍到阿司匹林作用丝氨酸位点，导致阿司匹林抵抗现象。④GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。其抗血小板聚集作用已得到肯定，但是有出血的风险，因为应用范围窄，而且价格高昂，无口服剂型，多数情况是住院患者短期使用。

附表1 两组治疗前后的血小板聚集率[%]

附表2 两组的出血事件、药物不良反应发生率

随着临床上对阿司匹林抵抗研究的深入，有学者挖掘出丰富的中医学优势，探寻更多安全有效的中药与阿司匹林联合治疗对于改善患者阿司匹林抵抗的效果。复方丹参滴丸是从丹参、三七和冰片中提取制成的中成药，其在心血管疾病治疗中有广泛应用[4]。复方丹参滴丸中的丹参含有丹参素、丹酚酸B、三七中含有三七皂苷等成分，诸成分相互协同合作，发挥抗血小板聚集、抗自由基、改善血管内皮功能等作用。

现代药理学研究指出：复方丹参滴丸可以多层面、多靶点的发挥抗血小板活化与聚集的效果，主要作用机制为：①复方丹参滴丸通过抑制cAMP的活性来使得cAMP含量增加，同时还通过减少TXA2合成减少来达到抗血小板聚集的效果。②通过降低血浆中GMP-140的含量来达到效果，因GMP-140在血栓形成中发挥着始动作用，其促使血小板聚集和黏附，而丹参滴丸则可以降低GMP-140的含量。③血小板胞膜蛋白激酶B在血小板聚集中发挥作用，而复方丹参滴丸则可以通过抑制其活性来达到抑制血小板聚集的效果。王珏[5]的体外实验研究指出：复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用可降低健康兔的血小板聚集率并降低VCAM-1、ICAM-1的表达，而且联合应用抑制血小板聚集、降低黏附因子表达效果远优于单一使用阿司匹林者。但是小剂量的复方丹参滴丸则对兔的血小板聚集等影响不明显。本研究结果指出：观察组患者治疗一个月后的血小板聚集率显著低于对照组，且药物不良反应发生率低，P＜0.05；复方丹参滴丸用于阿司匹林抵抗治疗是安全有效的，两组的出血事件发生率差异不明显，复方丹参滴丸并不会导致出血风险增加。

综上，复方丹参滴丸用于阿司匹林抵抗治疗中是可行的，但是由于本研究考虑尚不全面，还存在许多漏洞，也仅设了一个常规对照组，尚无法说明血小板聚集率下降一定是因复方丹参滴丸与阿司匹林的协同作用还是复方丹参滴丸的单独作用，因而还需进一步多样本、多中心的前瞻性研究，探究阿司匹林抵抗的更为安全有效解决方法。