糖皮质激素对嗜酸性粒细胞增高AECOPD炎症介质的影响

林运团 曾海丽 江荣飞 陈长城 尧国胜

【摘要】目的观察糖皮质激素对嗜酸性粒细胞增高的慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重期（AECOPD）患者的炎症介质的影响。方法将54例符合AECOPD诊断标准的患者根据外周血嗜酸性粒细胞百分比分成嗜酸性粒细胞增高组（简称增高组）23例及非嗜酸性粒细胞增高组（简称非增高组）31例，两组给予5天醋酸泼尼松龙片30 mg，每日一次口服处理，每组患者于入院第一天及治疗后第7天测定C反应蛋白（CRP）及白介素8（IL8）水平。结果治疗后增高组CRP及IL8水平下降更明显。增高组CRP下降至（5.17±1.83）mg/L，非增高组CRP下降至（11.81±399）mg/L，差异有统计学意义（P<0.01）；增高组IL8下降至（8.14±1.13）ng/L，非增高组IL8下降至（11.87±3.81）ng/L，差异有统计学意义（P<0.01）。结论嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺急性加重患者对糖皮质激素治疗更敏感，能更好地减轻全身炎症反应。

【关键词】慢阻肺急性加重期；糖皮质激素；嗜酸性嗜酸性粒细胞；炎症介质

中图分类号：R563 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.04.011

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of glucocorticoid on inflammatory mediators in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）with eosinophilia.Methods54 patients who met the diagnostic criteria of AECOPD were divided into eosinophilia group（23 cases） and non eosinophilia group（31 cases） according to the percentage of eosinophilic granulocytes in peripheral blood.The two groups were given 30 mg of oral prednisolone acetate tablets once a day for 5 days.Creactive protein （CRP） and interleukin8 （IL8） levels were measured on the first day of admission and 7 days after treatment in each group.ResultsThe levels of CRP and IL8 in the eosinophilia group decreased more significantly after treatment.CRP decreased to （5.17±1.83） mg/L in the eosinophilia group，and CRP in the non eosinophilia group decreased to （11.81±3.99） mg/L，difference was statistically significant（P<0.01）.IL8 decreased to （8.14±1.13） ng/L in the eosinophilia group and to （11.87±3.81） ng/L in the non eosinophilia group，difference was statistically significant（P<0.01）.ConclusionAECOPD patients with eosinophilia are more sensitive to glucocorticoid therapy，which can reduce systemic inflammatory response better.

【Key words】AECOPD；glucocorticoid；eosnophils；inflammatory mediators

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是以氣流持续受限为特征的疾病，气道和肺部的慢性炎症是导致气流受限的主要原因。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的主要病理生理特征表现为肺内的炎症细胞明显活化，炎症反应明显增强。因此，控制全身炎症是治疗慢阻肺急性加重期的关键。2017年全球慢阻肺倡议指南（GOLD指南）推荐全身糖皮质激素用于慢阻肺急性加重。但临床实践发现，糖皮质激素对于慢阻肺的疗效不如支气管哮喘，部分慢阻肺还存在糖皮质激素抵抗现象，而嗜酸性粒细胞增高型慢阻肺急性加重却表现出对糖皮质激素敏感。近年来，国外研究报道，血嗜酸性粒细胞可以作为慢阻肺急性加重的炎症标志物，血嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺对糖皮质激素相对敏感[2]，而国内研究较少。笔者通过对AECOPD患者全身使用糖皮质激素，检测治疗后全身炎症介质水平，从而间接推测嗜酸性粒细胞对糖皮质激素的敏感性，为以后临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2017年1月至12月在我科住院的符合AECOPD诊断标准的54例患者[1]。AECOPD诊断标准：对于有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和/或有危险因素接触史的患者，吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，即可诊断慢阻肺，若上述呼吸道症状急性恶化，需要额外的治疗，即为慢阻肺急性加重。纳入标准：45岁<年龄<85岁；使用支气管扩张剂后，患者 FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1≤80%预计值；每年吸烟大于20包。排除标准：近一个月内使用糖皮质激素治疗；合并支气管哮喘、支气管扩张、哮喘慢阻肺重叠综合征、肺癌等慢性肺疾病患者；合并严重心、肝、肾功能不全；入院时血流动力学不稳定；有明显使用糖皮质激素禁忌证的疾病。根据患者外周血嗜酸性粒细胞百分比分成两组，嗜酸性粒细胞百分比≥3%为嗜酸性粒细胞增高组（简称增高组），共23例；嗜酸性粒细胞百分比<3%为非嗜酸性粒细胞增高组（简称非增高组），共31例。

1.2 方法两组患者入院后第1天至第5天均给予醋酸泼尼松龙30 mg口服治疗，每日一次，其余治疗按照慢阻肺治疗指南给予常规平喘、解痉、抗感染、吸氧等治疗。入院后第1天、第7天收集患者外周血（不抗凝），离心后留取血清，应用酶联免疫吸附实验（人IL8 ELISA试剂盒）测定外周血IL8（右江民族医学院附属医院完成）。本院检验室完成C反应蛋白（CRP）、血常规等测定。入院后第7天由本院肺功能室完成肺功能检查。本研究经过我院医学伦理委员会同意及患者知情同意（编号2016029）。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件，计量资料如果符合正态分布，采用均数±标准差描述（±s），统计数据采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料增高组23例中男性20例；非增高组31例中男性22例。两组患者在年龄、性别构成、BMI、肺功能、WBC、中性粒细胞比值上无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者使用糖皮质激素治疗后CRP、IL8水平的变化两组患者经过糖皮质激素治疗后CRP和IL8水平均较治疗前下降，增高组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

3 讨论

慢阻肺急性发作时活化的中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞释放大量的炎症介质如IL8、IL6，这些炎症介质会导致循环中的炎症细胞聚集，从而放大炎症过程，形成瀑布级联效应，肺部炎症持续放大[3]。糖皮质激素通过与细胞质内的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，导致受体结构改变，结合物进入靶细胞的细胞核并与DNA结合，改变转录速度，造成特定基因的诱导和阻遏，可直接抑制炎症基因的表达，也间接与可促进炎症基因表达的转录因子相互拮抗而发挥抗炎作用[4]，同时通过减少反式激活基因的表达，减轻炎症反应。另外，糖皮质激素可以干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成，从而降低血管通透性，减轻炎症细胞的渗出。当然，糖皮质激素在发挥抗炎效应的同时，也会通过作用于GR增加机体罹患高血压、糖尿病、类固醇肌病、骨质疏松等风险[5]。

嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺急性加重是近几年来研究比较热门的一种临床亚型，但國内研究尚少。嗜酸性粒细胞可以独立作为慢阻肺急性加重期感染严重程度的标志物，有研究表明，嗜酸性粒细胞过少的慢阻肺急性加重患者死亡率更高[6]，其具体机制研究尚缺乏。另外，研究表明在慢阻肺急性加重时伴有痰或血嗜酸性粒细胞增多，其对全身激素治疗的反应性更好[7]，其机制可能是糖皮质激素通过抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化达到抗炎作用，但目前仍需要更多的前瞻性实验来证实。也有越来越多的研究认为，血嗜酸性粒细胞可以作为使用糖皮质激素指征的一个有效的生物学标志物，嗜酸性粒细胞增高的患者，使用糖皮质激素的效果更好[8]。本文两组患者使用糖皮质激素治疗后，嗜酸性粒细胞增高患者的炎症介质CRP和IL8下降更明显，间接表明嗜酸性粒细胞增高的AECOPD患者对糖皮质激素更敏感，更适宜使用全身激素抗感染治疗。目前关于嗜酸性粒细胞增高慢阻肺的定义尚无统一的规范，有学者将嗜酸性粒细胞百分比定为≥2%即为增高[9]，也有学者认为嗜酸性粒细胞百分比≥3%为嗜酸性粒细胞增高[10]。因本研究样本量偏少，为减少实验误差，我们将嗜酸性粒细胞百分比界定为≥3%。

综上所述，笔者认为，嗜酸性粒细胞增高慢阻肺急性加重对于糖皮质激素更敏感，在治疗上可以选择糖皮质激素治疗。本研究从精准医学角度为嗜酸性粒细胞增高慢阻肺急性加重患者提供了更可靠的科学依据。但由于本研究样本量偏少，日后需要更规范的随机、双盲、大样本临床研究。

参考文献

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[2]Lozano R，Naghavi M，Foreman K.Global and regional mortality from 235 cases of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [J].Lancet，2012，380 （9859）：20952128.

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[8]Soriano JB，Visick GT，Muellerova H，et al.Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care [J].Chest，2005，128（4）：20992107.

[9]金雪文，谢于鹏，陈坤伦，等.外周血嗜酸性粒细胞在慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者分层治疗中的指导价值[J].现代实用医学，2017，29（7）：881883.

[10]Yang QF，Lu TT，Shu CM，et al.Eosinophilic biomarkers for detection of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with or without pulmonary embolism[J].Exp Ther Med，2017，14（4）：31983206.

（收稿日期：2018-06-07修回日期：2018-06-26）

（编辑：潘明志）