帕米膦酸二钠对绝经后骨质疏松血瘀证患者血管内皮重构及血脂水平的影响∗

盘荣贵，文婉臣，彭聪聪，韩 杰，覃 杰，滕居赞

(广西中医药大学附属瑞康医院：1.骨关节与运动医学科；2.预防免疫科，南宁 530011；3.广西中医药大学研究生院，南宁 530001)

既往的研究表明，绝经后骨质疏松症(PMOP)患者，不仅全身疼痛，而且还常常伴发血瘀[1-2]，血管内皮功能及血脂水平异常[3]。帕米膦酸二钠为第二代磷酸盐，治疗PMOP效果较好[4-6]。其对PMOP血瘀证患者受损内皮及异常血脂是否影响，尚不明确。笔者运用帕米膦酸二钠葡萄糖注射液治疗PMOP血瘀证患者，观察其对受损血管内皮重构及血脂水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年2月至2017年5月在广西中医药大学附属瑞康医院门诊就诊的50例PMOP患者进行研究(获得了医院伦理委员会审核)。按随机数字表法分组:观察组(28例)，年龄58～92岁，平均(77.0±4.3)岁；病程4.0个月至2.9年，平均(12.0±0.6)个月。对照组(22例)年龄56～90岁，平均(78.0±6.5)岁；病程3.6个月至2.5年，平均(13.0±1.0)个月。两组患者年龄、病程等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者完善相关检查,将伴发严重基础疾病的患者剔除本研究。纳入标准：临床症状及体征符合世界卫生组织相关标准[7-8]；舌象表现为绛红，干或光滑，少苔或无苔，舌体呈紫黯,舌体或轻度增大,边有齿印；舌下脉络瘀曲或怒张；脉玄涩。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者治疗方法参照文献[4]进行:两组均每天口服钙剂和活性维生素D，观察组在此基础上采用帕米膦酸二钠葡萄糖注射液(南京正大天晴制药有限公司)治疗，30 mg/d，连续3 d，共治疗3个月。对照组静脉滴注等量葡萄糖注射液。所有患者治疗期间，密切监测心、肺、肝、肾功能及生化指标的改变，如发现异常，及时终止研究。每例患者分别在治疗前、治疗后第3个月进行疼痛、舌象评分；检测血清一氧化氮(NO)、内皮素(ET)及血脂水平。

1.2.2ET、NO水平检测 采血、抗凝，双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)检测ET、NO水平(试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司)，同时计算ET/NO比值。

1.2.3血脂水平检测 采血、抗凝，全自动生化分析仪测定血清三酰甘油(TC)、总胆固醇(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司)。

1.3判断标准 (1)视觉模拟量表(VAS)评分评定疼痛改善情况。按文献要求制订评分量表，让护士(医师回避)交予患者，患者依据自身感受，填写评分：1～2分为优,>2～5分为良,>5～8分为可,>8分为差。(2)舌象评分评定血瘀改善情况。分为舌质、舌苔、舌下脉络3项进行评分。各项评分相加得到的总分为该患者的血瘀临床表现。该分数由低到高代表血瘀严重程度由轻到重,正常者低于2分,最高为12分。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后VAS评分比较 治疗前，两组的VAS评分都比较高。治疗后，观察组的VAS评分明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组的VAS评分治疗前后对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS评分比较分)

注：同组治疗前后对比，*P<0.05

2.2两组患者治疗前后舌象评分结果比较 治疗前，两组的舌象评分都比较高。观察组治疗后，舌象评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后舌象评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后舌象评分结果比较分)

注：同组治疗前后对比，*P<0.05

2.3两组患者治疗前后ET、NO及ET/NO比值比较 治疗前后比较，观察组ET、NO及ET/NO比值差异有统计学意义(P<0.05);对照组ET、NO水平及ET/NO比值差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后ET、NO及ET/NO比值比较

注：同组治疗前后对比，*P<0.05

2.4两组患者治疗前后血脂水平比较 两组患者治疗后血脂水平较治疗前均有不同程度改善，观察组TC、LDL-C水平治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，治疗后两组TC、TG水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血脂水平比较

注：同组治疗前后对比，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

3 讨 论

3.1中医对PMOP的认识 女性从绝经到发生PMOP是一个漫长的病理生理过程。在这一过程中，女性“任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，肾中精气由盛及衰，特别是绝经后，肾中精气更加衰弱，骨枯髓减，无以充养骨骼，发为“骨痿”；同时，《素问·逆调论篇第三十四》指出：“肾者水也，髓不能满，故寒甚至骨也。水不能胜火，病名曰骨痹，是人当挛节也”。PMOP表现为骨关节疼痛，尤其是腰背部疼痛，身材变矮，肢体软弱无力或萎废不用。由于元气虚弱，气血无以温煦推动，久滞而瘀，故《医林改错》说道：“元气既虚，血管无气，必停留而瘀”。一方面，肾气不足，无力推动血行以致气虚血瘀；另一方面，肾阳不足，无以温养血脉以致寒凝血瘀。治疗上，《素问·阴阳应象大论》指出：“形不足者，温之以气。精不足者，补之以味”。清代陈士铎认为“痿废之证，乃阳明火证，肾水不足以滋之”，指明PMOP要采用标本兼治、补泻兼施的治疗原则。

3.2现代医学对PMOP的认识 现代研究显示,多种细胞信号通路[9]及细胞分子[10]参与了PMOP形成与发展。其中NO与ET就是这些细胞信号分子之一[11]。生理情况下，成骨细胞可以合成NO，NO反向可以刺激成骨细胞增殖，新骨形成。当NO低水平时，NO可以升高白细胞介素-1水平，诱导骨吸收；高水平时，NO则抑制破骨细胞的增殖及活性。而ET通过磷脂转移的刺激使磷脂酶活化，细胞内Ca2+流动加强，络氨酸激酶活性增加，触发骨代谢调节。ET下调，成骨细胞增殖及新骨形成；ET上调，促进破骨细胞活跃。另一方面，NO的舒血管效应，可以增加骨骼血流，有利于骨细胞物质交换，促进骨组织新陈代谢；ET则表现为收缩血管使血流量减少，加速血小板形成，阻碍细胞物质交换，导致钙吸收障碍。NO与ET水平失衡，导致骨吸收增加，骨形成减少，骨吸收与骨形成之间动态平衡失调，骨密度下降，最终导致PMOP形成与发展[2]。

血脂异常与PMOP的相关性研究，各家结论不一[12]，有学者认为血脂异常与PMOP无关[13]，但其他研究认为血脂异常与PMOP密切相关[14-15]。由于成骨细胞和脂肪细胞共同来自于骨髓干细胞，二者有着相似的局部细胞因子和细胞反应[16]，血脂紊乱必然在病理生理上影响PMOP的形成与发展。有学者认为LDL-C偏高和HDL-C偏低与PMOP呈正相关，但另有学者认为TG、LDL-C水平与PMOP呈负相关。崔双等[15]认为PMOP与TC、LDL呈负相关，而与TG和HDL无相关性。

3.3帕米膦酸二钠能纠正或调控PMOP血瘀证血浆ET、NO、血脂水平 本研究表明,帕米膦酸二钠明显改善PMOP患者血瘀证的一般症状,并能降低血浆中ET的水平,提高NO水平,减少ET/NO比值,因而降低其血管的紧张度,减轻缺血、缺氧状态,改善内皮细胞的分泌功能,有利于血液流变性的好转,缓解血瘀证的严重程度,促进其恢复。这是由于帕米膦酸二钠含有P-C-P基团[17]，特异性地与骨转换活跃的骨表面相结合，抑制破骨细胞活性，阻碍骨吸收，稳定Ca2+代谢平衡，成骨细胞活跃，使NO分泌增加，ET下调；血流增加使血小板抑制，血脂下降。有研究标明，帕米膦酸二钠还作用胆固醇生物合成路径的酶——法尼基二磷酸合成酶[17],将脂质连接到调节蛋白上,使破骨细胞失活[18],进而使LDL-C及TC水平降低，降低血脂，改善血流，与本研究结果一致。

综上所述，帕米膦酸二钠不仅促进破骨细胞凋亡、失活，修复溶骨病灶，减缓机体骨吸收和骨丢失，改善骨质量，同时激活成骨细胞，修复受损血管内皮细胞,重构血管内皮功能，改善血流，加快新骨形成[19]。