基于中医传承辅助系统治疗亚急性甲状腺炎组方规律分析

卢园园，闵晓俊，谢敏，赵勇，左新河，陈如泉，3

1.湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430061

2.湖北省中医院内分泌科，湖北 武汉 430061

3.湖北省陈氏瘿病学术流派传承工作室，湖北 武汉 430061

亚急性甲状腺炎又称肉芽肿性甲状腺炎、(假)巨细胞甲状腺炎、非感染性甲状腺炎、De Quervain甲状腺炎等，简称为亚甲炎，是一种与病毒感染有关的自限性非化脓性甲状腺炎性疾病，男女发病比例为1∶4.3，女性发病高峰期为30～50岁[1]。患者常表现为甲状腺区明显疼痛，部分可伴有甲状腺肿大、结节及甲状腺功能异常。近年来中医药在亚甲炎治疗中的优势日益突显，中药治疗亚甲炎的报道日渐增多，为总结其组方用药规律，为临床治疗用药及基础研究提供指导。本文基于中国中医科学院中药研究所新药设计课题组开发的中医传承辅助系统(V2.5)[2]，对中国期刊全文数据库(CNKI)中以中医药治疗亚甲炎文献进行收集与筛选，建立方剂数据库，并对用药规律进行统计与分析，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 进入CNKI检索页面，选择“高级检索”选项，输入检索词“亚急性甲状腺炎”，检索项选“主题”，匹配项选“模糊”，排序方式选“时间”，检索期限为2000年1月1日—2016年12月31日，其余均设为默认。检索到与“亚急性甲状腺炎”相关的文献记录共1981条。

1.2 筛选标准 纳入标准：选择中医或中西医结合临床治疗亚甲炎的相关文献，以及专家学术思想研究、经验总结等文章中含有对亚甲炎进行辨证论治并提供具体治疗方剂的文献。排除标准：①一稿多投的文献，只按1篇选用，其余重复者均删除；②文献综述中重复提及或实验研究中重复出现相同方剂的文章；③方剂具体药物组成及剂量不完整的文章。依据上述纳入及排除标准，在1981篇相关文献中筛选出所有符合条件的期刊文献，整理后共得到293首方剂，记作293条数据记录。1.3 中药名称规范 参考全国统编第九版《中药学》教材的中药名称，对期刊文献中的中药名称进行统一规范。如将生黄芪、生芪、炙黄芪等统一录入为黄芪，枣仁、炒枣仁等统一录入为酸枣仁，丹皮录入为牡丹皮，红藤录入为大血藤，夜交藤录入为首乌藤，天丁录入为皂角刺，七叶一枝花、蚤休、草河车等统一录入为重楼，浙贝母、川贝母、土贝母等统一录入为贝母。

1.4 数据库的建立及数据分析 进入中医传承辅助系统的平台管理模块中的“方剂管理”，采取2人分工合作，1人录入，1人核对方式，将整理好的293首方剂逐一录入系统，建立亚甲炎的方剂数据库。然后进入系统的数据分析模块中的“方剂分析”，对数据库中293首方剂进行用药频次分析、组方规律分析以及新方分析。

1.5 用药频次分析 对亚甲炎方剂数据库收录的293首方剂中的247味中药进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序。

1.6 组方规律分析 对方剂数据库中的293首方剂进行“组方规律”分析，将“支持度个数”设置为50(表示某药对或组合至少在50首方剂中出现)，置信度设置为0.6(表示A药出现时B药出现的概率，本参数越接近1，A出现后B出现的概率越大)。

1.7 基于药物组合的关联规则分析 将上诉药对及组合进行关联规则分析，其中“至信度”是指当出现“→”左侧的药物时，同时出现右侧药物的概率。

1.8 基于改进互信息法的药物之间关联度分析 根据纳入的亚甲炎方剂数量，结合不同参数提取出数据的预读以及经验判断，将相关系数及惩罚系数均设为6，进行药物聚类分析。药物关联度高的两种药物称之为“药对”。分析后得到247味药物两两之间的关联度，将关联系数在0.02以上的药对进行列表。

1.9 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进互信息法的分析结果为基础，通过复杂系统熵聚类的核心组合分析，在上诉惩罚系数与相关系数的约束下，演化出核心组合。

1.10 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 在以上1.9中核心组合分析的基础上，基于软件自身的熵层次聚类分析，可挖掘得到能聚类成新处方的组合，其中两两对应的组合可聚合形成治疗亚甲炎的新处方。

2 结果

2.1 用药频次分析结果 见表1。得到治疗亚甲炎方剂中使用频次在20以上的中药共计44味，其中前3味药物分别为柴胡、夏枯草、连翘。44味药物中包含清热药17味(38.64%)，补虚药9味(20.45%)，活血化瘀药5味(11.36%)，解表药4味(9.09%)，化痰止咳平喘药3味(6.82%)，理气药3味(6.82%)，平肝息风药2味(4.55%)，利水渗湿药1味(2.27%)。44味药物中归肝经药物19味(43.18%)，归肺经药物16味(36.36%)，归心经药物16味(36.36%)，归胃经药物16味(36.36%)，归脾经药物14味(31.82%)。

表1 治疗亚甲炎方剂中出现频次≥20次以上的药物

2.2 基于关联规则的组方规律分析 见表2，图1。常用药对及组合46个，包含16味中药，其中出现频度最高的药对及组合为黄芩－柴胡，出现频度为89，占总处方的30.38%。图1药物组合间关联的网络展示图显示常用药对以连翘、甘草、柴胡、夏枯草与其他药物组合居多，其中连翘、甘草均与其他11味中药组合，柴胡、夏枯草均与其他10味中药组合。

表2 治疗亚甲炎方剂中支持度≥40的常用药对及组合频度

图1 治疗亚甲炎常用药物组合网络图

2.3 药物组合关联规则分析结果 见表3。在上述所得常用药对及组合基础上进行关联规则分析，将置信度设置为0.6，即出现“→”左侧的药物同时出现右侧药物的概率大于等于0.6，共得到24条关联规则。

表3 治疗亚甲炎常用药对及组合关联规则分析

2.4 基于改进互信息法的药物之间关联度分析结果 见表4。关联系数在0.02以上的药对药物关联度高的两种药物称之为“药对”，其在中医辨证施治的过程中可起到协同作用，相互纠正其偏性，缓和其毒性或有相辅相成的作用，在中药配伍中有重要地位。分析247味药物两两之间的关联度，得到关联系数在0.02以上的药对共39对。

表4 基于改进互信息法的亚甲炎方剂中药物间关联度分析

2.5 基于复杂系统熵聚类的核心组合结果 见表5。演化出3味药的核心组合共计26个，核心组合以连翘、牛蒡子、板蓝根、薄荷等清热解毒药组合为主，少量以附子、桂枝、干姜、人参等温阳补虚药及川芎、贝母、牡蛎等活血化痰药组合。

表5 基于复杂系统熵聚类的亚甲炎方剂中的药物核心组合

2.6 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析结果 见表6。得到用于新方聚类的组合有4对。进一步聚类可得到新处方4首。处方1为连翘、牛蒡子、茯苓、金银花，以清热解毒为主要治则；处方2为板蓝根、牛蒡子、茯苓、白术，治以清热解毒兼以健脾利湿；处方3为贝母、牡蛎、玄参、羌活、防风，在疏风清热同时滋阴化痰软坚；处方4为附子、黄芩、柴胡、干姜、人参，治以益气温阳补虚。

表6 用于新方聚类的核心组合及聚类后得到的新处方

3 讨论

中医认为亚甲炎是因外感风热毒邪所引起的以颈前疼痛为主要症状的一种疾病，其病机主要为肝经郁热、火毒蕴结、痰凝血瘀，日久阴损及阳可出现阴阳俱虚、虚实夹杂之证，其病位主要在肝。针对其发热、瘿肿、瘿痛等临床表现及对其病因病机的认识，中医认为其病名可称为痛瘿[3]。

目前中医对于亚甲炎的论治尚无统一标准。陈如泉[4]认为亚甲炎在病程早期以气滞、痰凝、血瘀、热毒等病理变化为主，因此治疗以疏肝清热、活血化瘀为主，后期耗气伤阴，阴损及阳，阴阳俱虚，治疗上多以温阳补虚扶正为主，兼以化痰活血止痛。刘喜明[5]认为甲状腺位于胆经循行之处，提出“邪郁少阳”的论治，中医治疗主张以清热解郁、疏肝利胆为主。其他众多医家也纷纷有各自独到的见解，所选用方剂及药物也极为繁杂，因此在大量临床资料及医案的基础上，对中药治疗亚甲炎的用药规律进行分析，能为今后临床用药提供一定指导，从而提高亚甲炎的中医药治疗效果。

既往分析方剂组方规律常以用药频次为基础，该类方法适用于发现显性经验，难以有创新性发现与认识。中医传承辅助系统软件是针对中医药数据分析的集成软件，实现了对药物之间关联性的定量描述、演化与提取核心组合并发现亚甲炎新处方，所采用的方法强调相关性分析，可以提取低频次高相关的组合，更适合隐形经验的挖掘与发现[6]。

通过软件对纳入的治疗亚甲炎的293首方剂进行药物频次分析，结果发现在药物频次≥20的44味药物中清热药所占比例最大，为38.64%，其次为补虚药与活血化瘀药，分别占20.45%与11.36%。另外，对44味药物进行药物归经分析，发现归肝经药物所占比例最大，为43.18%，其次为归肺经、心经、胃经药物，均占36.36%。这说明亚甲炎的中药治疗符合瘿病从肝论治的治疗原则，其具体用药以清热为主，辅以补虚、活血化瘀，这与亚甲炎早期以热毒壅盛、痰凝血瘀为主，后期阴损及阳致阴阳俱虚的病理病机认识是一致的。从基于药物关联规则的组方规律分析可以看出，在出现频度≥40的药物组合中以黄芩、夏枯草、金银花、连翘等清热药相互组合为主，同时包含少量清热药与活血、化痰、补虚药的组合。

在此基础之上，我们进行基于改进互信息法的药物之间关联规则分析，结果显示临床常用药对以金银花、黄芩、连翘、牛蒡子等与桂枝、附子、当归、郁金、茯苓、泽泻等配伍为主，体现了清热与温阳、活血、利水相互补充、标本兼顾的治法，同时还有金银花与蒲公英、黄芩与栀子、连翘与大青叶等功能相近的药物配合同用，相辅而行，从而增强药效，这与亚甲炎本虚标实的病理性质和热毒壅盛，痰凝血瘀，阳虚水停等主要证候相符。以改进互信息法提取出的药对及关联系数为基础，通过复杂系统熵聚类的核心组合分析共演化出26个核心组合，进一步演化出4个新处方；统观药物核心组合及新处方，配伍以疏风清热为主，活血化痰、温阳补虚为辅，这符合亚甲炎清热为主，兼以活血、化痰、补虚的治疗原则。此方法得到的核心组合及新处方的临床价值尚需要通过临床应用及医生实践经验等进一步评判，但是，这一方法为方剂组方规律分析提供了有益的尝试。

本研究基于中医传承辅助系统的组方规律分析总结出了近年来亚甲炎中药治疗的总体用药特点，分析得出的药对组合和候选新方可为临床治疗和基础研究提供一定的线索与参考。但此次分析尚未对不同证型的亚甲炎用药规律进行分类论述，核心组合以及候选新方的临床应用价值也有待临床疗效观察和临床试验研究的进一步评价，因此期待更多学者在今后完善相关研究，为亚甲炎中医药临床治疗与新药开发提供更多依据与指导。