阴茎原发性黑色素瘤两例并文献复习

王 欢，杨锦建，王 军，刁长英，丁亚飞，徐进松，赵 彤，陈丹玉，李红坤，贾占奎

1)郑州大学第一附属医院泌尿外科;河南省泌尿外科研究所 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院病理科 郑州 450052

原发性恶性黑色素瘤在泌尿生殖系统罕见，占黑色素瘤病例的比例不超过0.1%，目前全球报道阴茎原发性恶性黑色素瘤220例，多发生于阴茎头[1]。作者回顾分析了2013年12月至2017年10月郑州大学第一附属医院收治的2例阴茎黑色素瘤患者的临床资料，并结合文献复习报道如下。

1 临床资料

例1，患者男，23岁，自诉6个月前于龟头发现黑色肿物，米粒大小，渐进性增大，2个月前冠状沟处继发相同黑色肿物，遂于2013年12月就诊。入院后查体：阴茎龟头处肿物，大小约1.5 cm×1.5 cm，表面有溃烂、渗出；冠状沟处可见黑色硬结，大小约1.0 cm×1.0 cm;两侧腹股沟未扪及肿大淋巴结。血常规、尿常规检查均正常；血清肿瘤标志物：

甲胎蛋白(AFP)为2.94 μg/L，癌胚抗原(CEA)为10.76 μg/L，CA125为25.80 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3为48.19 U/mL，CA72-4为97.37 U/mL，非小细胞肺癌抗原CYFRA21-1为56.18 μg/L，铁蛋白(FERR)为765.90 μg/L，神经元特异性烯醇酶(NSE)为18.06 μg/L。患者行超声及胸+全腹部CT未见异常。结合病史及体征，考虑阴茎肿瘤可能性大。细针穿刺送病理，结果显示：(阴茎)黑色素瘤。完善术前准备后行阴茎部分切除术。术后病理(图1)：(阴茎)恶性黑色素瘤。免疫组化：HMB45(+)，S-100(+)，Melan-A(+)，CK(散在+)，SMA(-)，CD68(-)，CK5/6(-)，Ki-67(40%+)。术后随访48个月，体格检查正常，查肿瘤标志物均在正常范围，行盆腔MRI检查未见复发及远处转移。

A：术后切除阴茎组织HE染色显示肿瘤细胞弥漫分布，细胞核大深染，细胞质黑色素广泛分布，部分区域核仁明显；B：免疫组化结果显示HMB45呈强阳性

图1例1患者术后病理学检查结果(×100)

例2，患者男，65岁，自诉1个月前于冠状沟处发现黑色肿物，遂于2017年5月就诊。入院后查体：阴茎冠状沟处肿物，大小约3.0 cm×2.0 cm，表面无溃烂，无明显渗血，无触痛，两侧腹股沟可扪及多枚肿大淋巴结，质地硬，无明显触痛。血常规、尿常规检查均正常；血清肿瘤标志物：AFP为2.85 μg/L， CEA为10.78 μg/L，CA125为26.50 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3为48.50 U/mL，CA72-4为98.26 U/mL，CYFRA21-1为58.10 μg/L，FERR为785.10 μg/L，NSE为16.86 μg/L。盆腔MRI示：双侧腹股沟区多发淋巴结，左侧股骨干上段异常信号影。PET-CT示：双侧腹股沟多发淋巴结代谢活跃，左侧股骨代谢活跃，远处转移不排除。完善术前准备，术中冰冻切片示恶性肿瘤，遂行阴茎部分切除术。患者术后病理：(阴茎)恶性黑色素瘤。免疫组化：EMA(-/+)，CK(-)，S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，CD3(-)，CD20(-)，Ki-67(约40%+)，CD10(-)，MUM-1(-)。腹股沟淋巴结穿刺活检证实淋巴结转移。术后规律行“恩度+达卡巴嗪”化疗5个周期。随访9个月余，查肿瘤标志物较术前无明显变化。盆腔MRI示：双侧腹股沟区多发淋巴结，其中左侧腹股沟区较大肿大淋巴结较术前稍小，左侧股骨干上段异常信号较术前无明显变化，未见临床进展。

2 讨论

恶性黑色素瘤来源于机体产黑色素细胞，是一种恶性程度较高的肿瘤，表现为色素沉着及逐渐增大的结节，部分患者甚至可出现出血、溃疡、疼痛等[2-3]。我国恶性黑色素瘤发病率较低，但近年来有上升趋势，年增长率3%～5%[4]。阴茎原发性恶性黑色素瘤临床罕见，Muchinson于1859年报道了第一例[1]。阴茎黑色素瘤占所有阴茎肿瘤的1%，占全身黑色素瘤的比例不超过0.1%，患者高发年龄50～70岁[5]。阴茎黑色素瘤多发生于阴茎头，其次是冠状沟[6]，本组2例患者均发生于阴茎头。关于该肿瘤的组织来源，目前普遍认为是源自神经外胚层的黑色素细胞恶变而来[1]。痣是黑色素细胞恶变的重要因素，恶变率为3%～27%[7]。恶变的危险因素还包括日照时间、人种以及家族史等[5]。

本病诊断依赖临床表现、影像学以及病理组织学检查，确诊则须依靠病理学的免疫组化检查。阴茎恶性黑色素瘤患者主要表现为阴茎表面蓝黑色色素沉着斑块或丘疹，形状不规则，病变范围增长较快，表面可发生溃疡，或有新的色素病损出现。病损通常来源于长期存在的痣。本组2例患者均有阴茎痣的病史，且痣的病史均较长，例1患者阴茎痣病史长达7 a。痣的长期病史导致患者对痣长期发生的恶变不够重视，进而导致诊断延迟。患者通常无症状，但在晚期阶段可能有排尿困难、血尿等症状，极少数患者会发生尿瘘。

影像学检查主要用于确定临床分期，胸部X线、全身CT以及PET-CT等可以用来确定分期。例2行PET-CT检查，发现远处转移。

阴茎黑色素瘤的确诊依靠病理学检查，光镜下：非典型连接细胞的活性增加，真皮层色素细胞脱落，细胞呈多角形、梭形，呈团块状或弥散分布，核大且不规则，胞质中含大量黑色素颗粒。免疫组化通常HMB45、S-100蛋白抗体染色阳性[8]。除此之外，黏膜黑色素瘤或永久性阳光照射区域会使c-Kit基因发生突变，可以作为诊断及预后的标志[1]。本组2例患者病理表现完全符合，同时免疫组化显示S-100(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)，所以诊断明确。

由于临床数据有限，迄今阴茎黑色素瘤的治疗还没有公认的最佳治疗方案。如果黑色素瘤出现在阴茎皮肤或外部包皮上，一些学者[9]认为可以按照皮肤黑色素瘤的治疗方式进行处理，然而如果出现在阴茎头及内部包皮，应当按照黏膜组织来源的黑色素瘤进行更加积极的治疗，这一来源一般预后不良。van Geel等[10]则根据66例黑色素瘤患者的治疗与预后认为，无论黑色素瘤起源哪一类组织，最重要的预后因素是临床分期。有研究[11]也证实浸润范围及深度是预后的重要影响因素。因而，阴茎黑色素瘤患者可以按照皮肤黑色素瘤的分期方法进行临床分期。

阴茎黑色素瘤的治疗目前以外科手术为主，手术方式的选择尚无明确标准。来自梅奥诊所的Stillwell等[12]报道了66 a间接受治疗的11名患者，这是迄今为止最大的一组阴茎黑色素瘤患者研究。所有患者均采取保留阴茎的手术方式，其中6例为龟头切断，3例为局部切除，2例为远端切除。11例患者中有5例(45%)无病生存；所有病变浸润深度<2.5 cm，包括一些淋巴结阴性的T3期患者都获得了无病生存。本组例1患者行阴茎局部切除术，术后4 a无复发及转移，同样说明了保留阴茎的可行性，极大提高了患者的生活质量。

阴茎黑素瘤患者腹股沟区淋巴结的治疗仍然存在争议。尽管所有阴茎黑色素瘤患者的腹股沟淋巴结转移的总体发病率一直在43%～62%，但早期患者的转移发生率明显较低[13]，因此应结合临床分期进行治疗。当体格检查阳性时，前哨淋巴结活检是必要的检查手段。若前哨淋巴结活检阳性，则行淋巴结清扫术。而当体格检查阴性时，也不能完全排除；为减少不必要的双侧腹股沟淋巴结清扫，有学者[14]采取闪烁扫描照相技术识别深部的前哨淋巴结进行活检。

化疗用于有淋巴结转移患者的辅助治疗。有文献[1]报道DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬6个周期的联合化疗效果最好，治疗反应率在15%～45%。达卡巴嗪和顺铂是目前治疗黑色素瘤的主要化学药物，联合生物治疗能够显著提高化疗的有效性及安全性[15]。本组例2患者利用“恩度+达卡巴嗪”化疗5个周期，效果良好，未见临床进展。

总之，早期发现是有效治疗的关键，早期识别、早期积极手术治疗和有效的辅助治疗是改善患者预后的重要因素。