中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比对肺腺癌EGFR-TKI靶向治疗预后的预测价值

席 颖，张腾飞，余军林，耿一萌，杜雅冰，崔 抗，马 望

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

肺癌是全球癌症相关死亡最常见的原因[1]。近30年来，已成为严重影响人们身体健康甚至威胁生命的疾病之一。尽管手术切除和辅助治疗对肺癌患者的预后有很大程度改善，但晚期肺癌患者的预后仍很差。因此，在临床实践中需要更加有效更加方便的参数用于治疗检测和预后评估。一些常规性的血清标记物，如碱性磷酸酶、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比等在临床实践中可被快速、方便的监测，因此，它们对疾病预后的评估价值值得更多的研究和更广泛的应用[2]。在本研究中，我们探讨了淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比等血液指标对肺腺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗预后的预测价值，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2012年10月1日至2016年10月1日于郑州大学第一附属医院肿瘤科接受EGFR-TKI靶向治疗的肺腺癌患者作为观察对象。纳入标准：①经病理组织学诊断为肺腺癌，EGFR基因检测为阳性(18/19/20/21位点突变)且突变类型单一。②有可评估的病灶。③可提供详细的临床资料。④定期复查，有完整的影像学(如CT、MRI等)和实验室检查数据。排除标准：①有严重的其他器官疾病，出现多器官衰竭者。②合并其他部位恶性肿瘤者。根据上述标准共纳入162例，男60例，女102例；年龄30～85岁，≥65岁55例，<65岁107例。

1.2EGFR-TKI靶向药物治疗方案应用吉非替尼134例，埃克替尼7例，厄洛替尼21例。吉非替尼给药方案：250 mg,口服,1次/d；埃克替尼给药方案：125 mg,口服,3次/d；厄洛替尼给药方案：150 mg,口服,1次/d。

1.3观察指标测定各实验室检查指标，包括中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比。患者均未接受其他治疗或预处理。经该院血液分析仪器检测，可在电子病历中访问到完整的血液检查结果。

1.4随访和疗效评价治疗后每月进行影像学检查评价临床疗效。根据实体瘤疗效评价标准，病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶为疾病进展。疾病进展及不能耐受治疗药物的毒副作用时停止治疗。无进展生存时间(progression-free survival，PFS)为患者靶向治疗开始至疾病进展的时间。

1.5统计学处理采用EXCEL录入、整理数据，采用SPSS进行统计分析。采用log-rank检验、Cox回归模型分析治疗前中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比等与预后的关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1随访结果随访3～51个月，中位随访时间12个月，中位生存期(四分位数)为14.5(6.5，26.5)个月。其中77例患者治疗后发生疾病进展，85例未观察到疾病进展。162例中，18、19、20、21位点突变分别有4、81、11和66例。治疗前162例患者中性粒细胞百分比(62.90±12.58)%,其中在正常范围130例，降低8例，升高24例；淋巴细胞百分比(25.39±10.89)%,其中在正常范围102例，降低48例，升高12例。经log-rank检验(表1)，性别、治疗前中性粒细胞百分比正常与否、治疗前淋巴细胞百分比正常与否对预后的影响无统计学意义，而突变类型明显影响预后。

表1 肺腺癌患者预后影响因素的单因素分析

*：18位点突变4例，样本量太小，未纳入分析

2.2Cox回归分析结果以突变类型为分层因素，以年龄、性别为调整因素，以治疗前中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比测定值为解释变量，采用逐步回归方法拟合COX回归模型，结果(表 2)显示，治疗前淋巴细胞百分比明显影响肺腺癌患者EGFR-TKI靶向治疗的效果，对预后具有一定预测价值。

表2 Cox回归分析结果

3 讨论

免疫系统被认为在癌症的自然史中发挥重要作用[3]，淋巴细胞在宿主免疫应答中起关键作用。近年来，越来越多的证据[4-8]表明，淋巴细胞作为一个独立的预后标记，可应用于多种癌症的疗效预测，如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、胰腺癌等。2011年，Pauken等[9]通过系统性回顾分析发现，CD3+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与疾病生存期相关。Wada等[10]对124项T细胞对各种实体癌临床结局的影响进行了回顾性研究，发现TIL的强浸润通常表明预后较好。一些非特异性炎症标志物，比如中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)，与多种恶性肿瘤比如结直肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、肝癌等的预后有关[11-12]。目前已发现[13-16]淋巴细胞百分比与鼻咽癌、肝细胞癌、结直肠癌和胃癌预后有关。因此，我们对中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比对肺腺癌EGFR-TKI靶向治疗预后的预测价值进行了分析，以期找到一种有效的肺癌靶向治疗预后预测因子。

本研究结果显示，肺癌患者治疗前淋巴细胞百分比与EGFR-TKI靶向治疗效果有关，治疗前淋巴细胞百分比较高的患者疾病进展的风险较低(HR为0.934，95%CI为0.884～0.987)，而治疗前淋巴细胞百分比较低的患者预后则更差。我们推测，淋巴细胞百分比降低可能与炎性病症的宿主免疫应答受损有关。治疗前淋巴细胞百分比较低的患者可能对淋巴细胞介导的恶性肿瘤免疫反应也较差[17]，从而增加了肿瘤复发或进展的风险。

表皮生长因子受体为肺癌患者最常见的驱动基因，约50%患者存在EGFR基因突变。具有靶向治疗意义的EGFR基因突变主要有3种形式。①外显子19突变，即第2235和2249位碱基缺失，导致EGFR中第746和750位框架氨基酸丢失(delE746-A750)，约占50%。②外显子2l突变，即第2573位的T突变为G，致使EGFR第858位框架氨基酸突变为精氨酸(L858R)，占40%左右。③外显子18突变，即第2155位的G被T替换，导致EGFR中第719位甘氨酸被半胱氨酸替代(G719C)，其发生率很低。2014年有相关研究[18]报道，EGFR突变的非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI靶向治疗后，伴有19号外显子缺失突变的患者在总生存期(OS)和PFS方面均优于21号外显子缺失突变者。本研究发现突变类型明显影响肺腺癌患者的预后，但是具体哪一种突变类型有更好的预后需进一步研究。

淋巴细胞百分比的检测简便、无创，不会对患者造成任何伤害。因此，在肺癌的EGFR-TKI靶向治疗过程中，对于具有较高淋巴细胞百分比的患者可以给予一些积极的治疗或维持原方案；而对于淋巴细胞百分比较低的患者应及时更换治疗方案，以避免不必要的毒副作用。但是，本研究还存在以下不足：首先，本研究是对来自单一机构患者的回顾性分析，结果还需要多中心研究来确认。其次，由于在标准临床实践中没有常规测量淋巴细胞亚群，与肺腺癌患者生存特异性相关的淋巴细胞类型尚未确定。最后，本研究没有考虑病毒感染及放疗、CT造成的辐射损伤，这些因素可能会影响血液指标。因此，淋巴细胞百分比对于肺腺癌EGFR-TKI靶向治疗预后的预测价值还需要更大更详细的前瞻性研究来进一步阐明。