原发性干燥综合征并发肺轻链沉积病4例及文献复习

施潇潇，孙思进，焦 洋，邵 池，黄晓明，曾学军

根据2008年WHO血液淋巴组织肿瘤分类标准，轻链沉积病(light chain deposition disease，LCDD)属于一组单克隆性免疫球蛋白沉积疾病[1]，其主要特征是单克隆免疫球蛋白轻链在不同脏器以非淀粉样物质的形态沉积。LCDD的确诊有赖于受累脏器的活组织病理检查结果。LCDD常继发于淋巴系统增生性疾病如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等，少数可继发于自身免疫性疾病如干燥综合征(Sjögren syndrome，SS)[2]。LCDD常见的受累器官为肾脏，可迅速出现肾功能不全，肾外器官受累则多见于心脏、肝脏和周围神经系统，肺受累者少见[3]。迄今为止，国内外鲜有SS并发肺LCDD(pulmonary LCDD，PLCDD)的病例报道。本文报道4例SS并发PLCDD的诊疗过程，并复习国内外相关文献，总结PLCDD的临床表现及治疗结局。

1 资料与方法

1.1 对象

从2008年1月至2018年1月在北京协和医院住院治疗的原发性SS(primary SS，pSS)患者中选出经肺组织活检诊断为PLCDD患者，其中pSS诊断符合2002年美国-欧洲共识会议(AECG)和/或2016年美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)分类标准[4-5]；病理检查结果均由至少两位病理科医师独立诊断，PLCDD病理诊断标准根据文献报道定义为：肺组织苏木精-伊红染色可见红染无结构物质沉积，刚果红及高锰酸钾化刚果红染色阴性，偏光显微镜未见苹果绿色物质和(或)免疫组化轻链染色阳性[3,6]。

1.2 资料收集及分析

收集4例患者的临床资料，包括一般情况、呼吸系统症状及辅助检查结果、SS活动程度及受累脏器评估、炎症及免疫指标、单克隆免疫球蛋白(monoclonal protein，M蛋白)筛查、治疗及随访资料，采用EULAR的SS疾病活动性指数(EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI)[7]评估SS活动程度。

2 结果

2.1 患者一般情况

2008年1月至2018年1月在北京协和医院住院治疗的pSS患者中，并发PLCDD者共4例(表1)，其中仅有1例为男性，发病年龄36～58岁，中位年龄53岁。其中3例经胸腔镜肺组织活检或肺叶切除组织检查确诊为PLCDD，1例则通过支气管镜肺组织活检确诊。

2.2 患者呼吸系统临床表现

所有患者呼吸系统症状或胸部影像学异常均出现在pSS确诊之前。2例患者以呼吸系统症状起病，主要表现为干咳、呼吸困难，其中1例并发间断咯血。另2例患者则分别因发热待查、体检发现胸部X线异常就诊，并无呼吸系统症状。所有患者胸部CT影像提示双肺多发性囊性变和双肺多发结节，结节大小不等，分布无明显规律，其中1例并发1个1.8 cm×3.1 cm钙化软组织影，增强期无明显强化；2例并发双下肺间质性改变，呈现网格影或磨玻璃影(图1)。共有2例患者进一步行PET/CT影像学检查，提示部分肺结节标准摄取值(standard uptake value，SUV)轻度升高，为0.8～3.2。所有患者动脉血氧分压均正常，3例患者肺功能检查提示存在肺弥散功能障碍，肺一氧化碳弥散量占预计值的33.1%～72.3%。

2.3 血清学特点及脏器评估

4例患者均存在高球蛋白血症，血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)质量浓度为19.9～39.9 g/L。血清类风湿因子、抗核抗体(斑点型，滴度1∶40～1∶1280)和抗SSA抗体(滴度1∶4～1∶64)均呈阳性反应，1例同时存在抗SSB抗体阳性(滴度1∶4)。

表1 4例SS并发PLCDD患者临床表现及随访Table 1 Clinical manifestations and follow-up of 4 patients with SS complicated PLCDD

图 1 例1 患者胸部CT平扫及增强影像Fig 1 Chest CT image of case 1

仅2例患者M蛋白阳性，其中1例血清M蛋白质量浓度高达17.43 g/L，占总蛋白的20.2%，血免疫固定电泳提示为IgG κ型，血游离轻链κ/λ比值为7.76(正常值0.26～1.65)，该例患者肺组织活检同时诊断为肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma)。另1例患者血清M蛋白质量浓度则较低，为1.49 g/L，占总蛋白的1.8%，血免疫固定电泳提示为IgG λ型，伴血游离轻链κ/λ比值下降，无其他血液系统疾病。

所有患者均进行了详细的肺外脏器评估，包括肾脏、心脏、肝脏、血液系统、神经系统)，除1例患者存在轻度白细胞减低(3.21×109/L)外，其他患者均无肺外脏器受累。ESSDAI评分为7～19分。

2.4 治疗及转归

M蛋白检测阴性的2例患者中，1例接受大剂量糖皮质激素，即泼尼松1 mg/(kg·d)联合环磷酰胺治疗，总疗程12个月，随访24个月。复查CT，显示肺部病变无明显变化；另1例则仅接受羟氯喹治疗，随访18个月，肺部影像学表现亦稳定。M蛋白检测阳性的2例患者中，1例按浆细胞疾病接受TCD方案(沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松)化学疗法，患者治疗后失访；另1例并发肺淋巴瘤者因家庭经济因素自行出院，治疗方案及预后不详。

3 讨论

LCDD是一种单克隆性免疫球蛋白沉积疾病，以男性多见，常继发于淋巴系统增生性疾病，如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等，少数可见于自身免疫性疾病如SS，另有部分为特发性[2]。PLCDD由Kijner等[8]于1988年首次报道，截至目前累计报道仅50余例。SS并发PLCDD更为少见，以“Sjögren syndrome”和“pulmonary light chain deposition disease”为关键词在PubMed和Embase检索、“干燥综合征”和“肺轻链沉积病”为关键词在中国知网、维普和万方数据库检索，共检索到4篇文献，报道6例pSS并发PLCDD病例[9-12](表2)，以女性为主(5例)，中年起病多见(36～58岁，中位年龄53岁)，本文报道病例亦以中年女性居多，与其一致。

本研究和既往文献所报道的10例pSS并发PLCDD患者全部存在双肺多发性结节，9例存在双肺多发囊性变。Sheard等[10]曾报道9例不同病因的PLCDD患者，全部存在肺多发性囊性变，8例存在肺结节，结节直径3～20 mm不等，其中6例为多发肺结节，1例结节伴有钙化，提示肺多发囊性变和肺多发结节是PLCDD的常见CT表现，二者共存时更需考虑此可能。有趣的是，同为M蛋白沉积疾病的肺淀粉样变性，虽然肺结节很常见[13]，却较少出现肺囊性变[10]，有研究报道提出这可能与二者形成肺囊性变的机制不同有关。PLCDD主要由轻链沉积肺组织，引起基质金属蛋白酶分解弹力纤维，直接破坏肺泡结构[14]；而肺淀粉样变性则可能是由淀粉样物质和炎症细胞浸润小气道，引起小气道狭窄，从而间接导致相应肺泡扩张和损伤[10]。但即使肺淀粉样变性较少出现肺多发囊性变，临床上仍进行鉴别诊断。此外，SS本身累及肺脏者多表现为肺间质病变，其中淋巴细胞间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)特征性影像表现为肺多发小叶中心型结节和磨玻璃样变，亦常出现双肺多发囊性变，因而可表现为与上述类似的双肺多发结节和多发囊性变共存现象[10,13]。因此当SS患者同时出现双肺多发囊性变和多发结节时需重点鉴别PLCDD、肺淀粉样变性和LIP的可能，其在临床表现上并无特异性，并且LIP可与前两者同时存在，确诊需依赖于肺组织活检。PLCDD和肺淀粉样变性患者的肺组织苏木精-伊红染色均可见红染无结构物质沉积，轻链免疫组化染色可为阳性；不同的是，淀粉样变性中沉积的淀粉样物质(如轻链等)可形成反向平行的β折叠二级结构，病理表现为刚果红染色阳性，电子显微镜下可见8～10 nm的无分叉纤维结构，在偏光显微镜下呈现绿色双折光，反之LCDD沉积的轻链则无法形成β折叠结构，刚果红染色阴性，电子显微镜下可见点状或颗粒样电子致密物沉积，偏光显微镜下无法观察到绿色双折光[3,15]。此外，本文和既往文献各有1例SS并发PLCDD，患者肺组织活检提示同时存在淋巴瘤。北京协和医院放射科曾报道8例肺淋巴瘤患者的影像学表现，均表现为单发或多发性肺结节或肿块，多数病灶边缘呈棉絮状或周围呈磨玻璃样[16]，故SS患者出现双肺多发结节尤其肿块时需警惕并发淋巴瘤的可能，确诊亦有赖于肺组织活检。本文报道的4例患者在肺组织活检前曾将肺部病变疑诊为LIP、淀粉样变性、淋巴瘤，但均未考虑到PLCDD的可能，可见临床上对pSS并发PLCDD的认识尚有待提高，而肺组织活检有助于减少误诊。

表2 文献报道的pSS并发PLCDD病例临床特征[9-12]Table 2 Clinical manifestations of patients with pSS complicated PLCDD in literature[9-12]

PLCDD虽由单克隆性轻链蛋白沉积于肺脏所致，但并非所有患者均能从血液或尿液中检测出M蛋白。Bhargava等[3]曾报道并复习文献，共总结了24例PLCDD患者，其中21例行血或尿液M蛋白检测，9例M蛋白检测阳性，占42.9%，以IgG κ或游离κ型为主(8例，88.9%)，另1例为IgG λ型；该9例M蛋白阳性患者中有5例诊断多发性骨髓瘤，占55.6%，并存在不同程度的肺外脏器受累；而12例M蛋白检测阴性患者中，除1例(8.3%)诊断淋巴瘤外均无其他血液系统疾病，并且仅有1例存在肺外脏器受累。这提示PLCDD患者如血或尿液M蛋白检测阳性，则更有可能并发其他血液系统疾病和肺外脏器受累。本文及文献报道的SS并发PLCDD病例中，共有7例有M蛋白检测的资料，4例M蛋白检测阳性，其中2例并发其他血液淋巴系统疾病，分别为边缘区淋巴瘤、肺MALToma，而3例M蛋白检测阴性者均未并发其他血液系统疾病，与上述文献报道的趋势一致。

既往文献报道的PLCDD仅有50余例，目前尚无统一的治疗方案，主要依据是否并发系统性疾病(浆细胞病、淋巴瘤、SS等)及肺外脏器受累情况而制定治疗方案。并发浆细胞病或淋巴瘤者可采取相应的化学疗法，并发SS者依照受累脏器情况及疾病活动程度可考虑采用糖皮质激素和/或免疫抑制剂。本文和文献报道的pSS并发PLCDD病例治疗方案大致遵从上述原则，患者随访期为6～120个月，仅1例在随访63个月时CT影像显示肺内病变进展，其他7例肺部病变无变化。提示pSS并发PLCDD患者的肺部病变可能进展较慢，但这一结论有待更多的病例观察和更长的随访时间加以验证。

总之，pSS并发PLCDD是一种罕见病，目前临床医生对该病的认识相对不足，易于误诊。当pSS患者同时出现双肺多发结节和多发囊性变时需与LIP、PLCDD和肺淀粉样变性进行鉴别，同时需警惕并发淋巴瘤，确定诊断有赖于肺组织活检结果。pSS并发PLCDD患者的血清和尿液M蛋白检测结果可能为阴性，若结果阳性则提示更有可能并发其他血液系统疾病。pSS并发PLCDD目前尚无统一的治疗方案，并发淋巴瘤时倾向于采用化疗方案，未并发其他血液系统疾病者则根据SS的疾病活动程度采用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗；预后总体良好，肺部病变可能进展较慢，但需要更多研究报道证实。