持续性躯体形式疼痛障碍患者丘脑功能连接的功能磁共振研究

陈大捷，杨海龙，王正阁，项小平，陶高见，张冰*

作者单位：

1.南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科，南京 210008

2.南京大学医学院附属鼓楼医院医学心理科，南京 210008

3.南京大学医学院附属鼓楼医院疼痛科，南京 210008

持续性躯体形式疼痛障碍(persist somatoform pain disorder，PSPD)是一种不能用生理过程或躯体障碍予以合理解释的、持续而严重的疼痛，情绪冲突或心理社会问题直接导致了疼痛的发生，医学检查不能发现疼痛部位有相应的器质性变化，病程常迁延并持续6个月以上，社会功能严重受损。国外有报道显示持续性躯体形式疼痛障碍的患病率为5.4%[1]。该疾病作为精神科独立的诊断，通常只有在排除了躯体或脑器质性疾病导致的疼痛障碍后才考虑。患者主诉疼痛的时间、性质、部位常常变化，如颌面部疼痛、慢性腰背痛、骨盆疼痛、紧张型头痛、肌纤维痛等。镇静剂、镇痛剂往往无效，虽然抗抑郁药物(如5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)等有一定疗效，但其临床症状能够完全得到缓解者实为罕见。有研究发现，PSPD患者医学检查及其他资源的使用和花费远远多于其他躯体疾病患者，检查频度及重复频率较高的项目集中于常规检查项目，而在综合医院该疾病经常容易出现误诊[2]。目前诸多学者尝试使用神经传导、电子计算机断层扫描、核磁共振等技术研究该疾病，但仍难以解释该类疼痛的发病机制及病理生理学改变。本研究使用疼痛量表评估PSPD患者病情，同时利用功能磁共振成像研究PSPD患者丘脑与全脑功能连接的改变，探究该疾病患者持续躯体疼痛的神经网络机制。

1 材料与方法

1.1 临床资料

在南京大学医学院附属鼓楼医院医学心理科门诊、疼痛科门诊和病区收集PSPD患者18例，纳入标准：符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中持续性躯体形式疼痛障碍诊断标准，疼痛时间大于6个月，至少1个月内没用过任何精神类药物。同时纳入健康对照组16名，年龄、性别以及受教育年限与患者相匹配。PSPD组与健康对照组的排除标准如下：(1)现患严重躯体疾病；(2)合并心血管、脑、肝、肾、造血系统等系统严重疾病，严重感染，恶性肿瘤，或其他可能对试验产生影响的疾病；(3)酒精或其他药物滥用者；(4)有精神疾病者(心境障碍、自杀性抑郁症、焦虑症、恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍)；(5)备孕、妊娠或哺乳期妇女；(6)过去一个月内参与过其他临床试验；(7)存在MR检查禁忌证或MR图像结果有脑萎缩。本研究通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审核批准，所有研究对象都签署了知情同意书。

1.2 疼痛程度评估

采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)用于评估患者的疼痛程度。VAS简单易行、有效，在表达疼痛强度时是一种较少受到其他因素影响的测量方法，广泛用于临床和研究工作中。

医疗结局用疼痛量表(medical outcome study pain measures，MOSPM)是在威斯康辛简明疼痛问卷的基础上制定的，为自评量表，共包括12个条目，3个因子(疼痛产生的影响、疼痛的强度、疼痛影响的天数)，主要用来评估过去4 w疼痛的严重程度以及疼痛对情绪、行为的影响。

1.3 MR图像采集

采用Philips 3.0 T磁共振(Ingenia，Philips Medical Systems)，32通道头线圈。告知受试者安静、闭眼并在整个过程中保持清醒。结构像采用T1WI成像获得全脑结构像， TR=9.8 ms，TE=4.6 ms，层厚：1 mm，层间距：1 mm，层数：192，时间：6 min 46 s。静息态功能相采用梯度-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻转角：90°，层厚：4 mm，共采集230个时间点，时间：8 min 7 s。

1.4 数据处理

在MATLAB (2014a)操作平台下，用DPABI_V3.0_171210及SPM12软件(http://rfmri.org/dpabi)对MR原始数据进行预处理。具体步骤包括：(1)时间校正；(2)头动校正；(3)空间标准化：将功能像配准至被试的解剖像上，并进行重新采样，使每个体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；(4)空间平滑；(5)去线性漂移；(6)对所得序列进行低通滤波处理，频率在0.01～0.1 Hz的进入下一步分析。

1.5 功能连接分析

因为丘脑参与疼痛的调节，所以分别以左右侧丘脑作为种子点。使用DPABI_V3.0分别以左、右侧丘脑作为感兴趣区(region of interest，ROI)，与全脑做功能连接。对所得结果用双样本t检验，经Alphasim校正后，选择患者与健康对照组功能连接强度有显著差异的脑区，使用DPABI_V3.0 utility下ROI Signal Extractor工具，以所获得的峰值最大处的坐标(-18，18，-3)为中心，以6 mm为半径作为特定的球形区域，提取该区域与右侧丘脑间的功能连接强度值。

1.6 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，临床资料中性别采用Fisher确切概率检验，年龄、受教育程度、MOSPM量表评分采用两独立样本t检验，检验水准设定为0.05。功能连接与疼痛程度的相关关系采用Pearson直线相关分析。

表1 PSPD患者及正常对照组人口统计学及临床数据Tab.1 Demographic and clinical data of PSPD patients and normal controls

2 结果

2.1 一般资料

两组患者年龄、性别、受教育时间差异无统计学意义(P＞0.05)，MOSPM疼痛评分差异存在显著统计学意义(P＜0.001)，见表1。

2.2 患者组与健康对照组左侧丘脑功能连接的变化

PSPD患者组与正常对照组相比，左侧丘脑与左侧额下回三角部、左侧额下回眶部、左侧豆状核、左侧尾状核及左侧脑岛的功能连接明显增强；PSPD患者左侧丘脑与右侧颞下回的功能连接减弱，见图1。

2.3 患者组与健康对照组右侧丘脑功能连接的变化

PSPD患者组与正常对照组相比，右侧丘脑与左侧额下回三角部、左侧额下回眶部、左侧尾状核及左侧豆状核功能连接明显增强，见图2。

图1 以左侧丘脑作为ROI与全脑功能连接图(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分别为功能连接在PSPD患者和正常对照组内单样本t检验结果，C为PSPD患者与正常对照组双样本t检验结果。R和L分别表示左右半球 图2 以右侧丘脑作为ROI与全脑功能连接图(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分别为功能连接在PSPD患者和正常对照组内单样本t检验结果，C为PSPD患者与正常对照组双样本t检验结果。R和L分别表示左右半球Fig. 1 The left thalamus was used as a region of interest (ROI) and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres. Fig.2 The right thalamus was used as a region of interest (ROI)and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres.

图3 A：右侧丘脑与左侧尾状核3D图；B：右侧丘脑与左侧尾状核脑区功能连接值与MOSPM疼痛评分呈负相关Fig. 3 A: The 3D illustration of right thalamus and left caudate; B: The functional connectivity of the right thalamus and left caudate nucleus in patients with PSPD was negatively correlated with the score of medical outcome study pain measures (MOSPM).

2.4 功能连接强度与疼痛的相关性

在PSPD患者中，右侧丘脑与左侧尾状核功能连接强度与MOSPM疼痛评分呈明显负相关(P=0.027)，见图3。

3 讨论

PSPD的临床表现复杂多变，患者主诉疼痛的时间、性质、部位常常变化，目前的研究尚未完全阐明其发病机制，神经影像学研究为进一步探索躯体形式疼痛障碍的神经病理机制提供了一个非常有意义的手段[3]。

丘脑是向大脑皮层传递伤害信息的中继站，由于它与大脑皮层间特定的相互连接，当丘脑功能受损时，会出现强烈的伤害性反应以及严重的慢性疼痛[4]。近5年对PSPD患者在静息态功能磁共振的研究中[5-8]，单独将丘脑作为ROI进行研究分析的文献还未看到。本研究分别以左、右丘脑作为ROI与全脑做功能连接，结果显示PSPD患者与正常无疼痛的健康对照组相比，左、右侧丘脑与左侧额下回三角部及眶部、左侧尾状核的功能连接强度均增加。与Otti等[8]的研究结果相似，Otti等[8]用独立成分分析方法，发现在前默认网络中，PSPD患者较正常对照组相比，双侧额下回、眶部及右侧丘脑的神经元活动是增加的，其中的部分脑区与本研究结果是一致的。但是他们量表的行为学与功能连接的强度并没有明显的相关性，这可能与他们试验中没有排除镇痛药物的干扰有关。

本研究中排除了药物对疼痛程度的干扰，本研究中的患者在量表及磁共振检查前至少有2 w未服用任何精神类及镇痛类药物。同时，本研究发现右侧丘脑与左侧尾状核功能连接强度与MOSPM疼痛评分呈明显负相关。研究发现[9]，在对被试进行抑制疼痛感任务的试验中，尾状核神经元活动性明显增加，说明尾状核在调节疼痛的体验中发挥了重要作用。此外，Hakala等[10]发现躯体形式化障碍患者双侧尾状核体积均增大。基于前期研究，可以推测尾状核参与了对疼痛主观感受的抑制。右侧丘脑与左侧尾状核间的功能连接程度越强，患者的主观疼痛感受减低。

综上所述，静息态功能连接的功能磁共振成像技术有效地反映了PSPD患者存在功能连接的异常，以丘脑作为感兴趣区，发生功能连接改变的区域包括额下回三角部及眶部、尾状核、豆状核、脑岛等脑区。同时，右侧丘脑与左侧尾状核功能连接的强度与疼痛程度存在明显的负相关，为接下来对PSPD疾病发生发展的神经脑网络机制提供了新的研究方向。