妊娠期妇女用药说明书的特殊人群标注及与药学数据库的比较

何晓静，季 颖，李晓冰，菅凌燕*

0 引言

说明书作为临床医生使用临床药品的唯一法律依据，对于指导患者合理用药具有重要意义。药品说明书中包含用法用量、孕妇及哺乳期妇女用药、药代动力学等内容。妊娠期的妇女属于特殊用药人群，相对于一般患者的用药要求更为谨慎。妊娠期的妇女在用药时，应特别注意药品说明书中孕妇及哺乳期妇女用药注意事项，严格遵循医嘱及药品说明书中的用法用量进行用药[1]。MICROMEDEX数据库是由美国Thomson Healthcare(汤姆生卫生保健信息集团)制作的事实型医药知识数据库。目前，世界上已有超过90个国家、9 000多个医疗机构、药学院、医药大学、医药研究单位、药厂正在使用此数据库。MICROMEDEX不同于一般文摘索引型或全文型数据库，是属于综述型事实数据库，其内容是由医药学专家针对全世界2 000余种医药学期刊文献进行分类、收集、筛选后，按照临床应用的需求，编写为基于实证的综述文献，直接提供给专业人士使用。TOXNET数据库是美国国立医学图书馆毒理学数据库网站提供的毒理学数据库，主要内容包括对人类和动物有害的危险物质的毒性、安全管理及对环境的影响；人类健康危险评估；化学药品诱变性检测数据；化学药品致癌性、肿瘤增生及一致等相关的网络数据库。临床实践中，由于MICROMEDEX和TOXNET数据库涵盖内容广、数据权威可靠，是国内外医学、药学工作者常用的数据库。

本文通过收集我院妇产科门急诊处方中常用药物135种，并且依据《化学药品和生物制品说明书规范细则》[2]、《药品说明书和标签管理规定》[3]及其他参考资料,对所收集的药物说明书中妊娠期的用法用量、用药安全、药代动力学进行统计分析和讨论，并根据MICROMEDEX和TOXNET数据库的收载信息对其进行相应补充，以此为妊娠期的妇女正确合理地用药提供参考。

1 资料来源

收集2016年9月至2017年3月我院妇产科门急诊处方中135种常用药说明书，包括市售药品125种和医院制剂10种。其中，市售药品包括进口化学药32种、国产化学药65种以及国产中成药28种。

2 方法

2.1 药品信息来源 药品说明书、MICROMEDEX和TOXNET数据库收载的药品信息。

2.2 数据分类方法 参考《化学药品和生物制品说明书规范细则》、《药品说明书和标签管理规定》及其他参考资料等，对药品说明书中妊娠期的用法用量、妊娠期用药安全、妊娠期药代动力学进行统计分析。药品说明书中妊娠期的用法用量标注情况分为“标注”和“无”；妊娠期用药安全标注情况分为“标注”、“无”、“尚不明确”、“尚无明确资料，有动物资料”、“遵医嘱”、“慎用忌用”；妊娠期药代动力学标注情况分为“标注”和“无”。分别比较化学药和中成药、进口化学药和国产化学药、国产化学药和国产中成药、医院制剂和市售药品说明书中上述3种标注的标注率。

2.3 数据处理与统计学分析 采用Excel进行统计分析，不同组数据间进行标注率比较时采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 药品说明书相关信息标注情况 135种本院妊娠患者常用药品说明书中，对妊娠期的用法用量、妊娠期用药安全和妊娠期药代动力学3项内容是否标柱进行了统计分析。

“妊娠期的用法用量”项标注的统计中，21种常用药说明书中包含此项标注，标注率为15.6%。在“妊娠期用药安全”项标注的统计中，“标注”标注率为55.6%，“无”标注率为17.0%，“尚不明确”标注率为14.8%，“尚无资料，有动物资料”标注率为1.5%，“遵医嘱”标注率为4.4%，“慎用忌用”标注率为6.7%。在“妊娠期药代动力学”项标注的统计中，9种常用药说明书中包含此项标注，标注率为6.7%。

3.2 不同种类药品说明书的比较

3.2.1 化学药和中成药 化学药共计107种，中成药共计28种，化学药和中成药说明书中妊娠期用药安全，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 135种妊娠患者药品说明书妊娠用药情况分析

3.2.2 进口化学药和国产化学药 进口化学药共计32种，国产化学药共计65种(不包括医院制剂)。进口化学药和国产化学药说明书中妊娠期用法用量、用药安全和药代动力学标注比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 进口化学药与国产化学药说明书妊娠用药情况分析

3.3 国产化学药和国产中成药 国产化学药共计65种，国产中成药共计28种(不包括医院制剂)。国产化学药和国产中成药说明书中妊娠期用法用量、药代动力学、用药安全标注差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 国产化学药与国产中成药说明书妊娠用药情况分析

3.4 药品说明书与MICROMEDEX数据库报道妊娠用药信息的比较 对本医疗机构的135种药品查询MICROMEDEX SOLUTIONS数据库(截至2017年5月31日)。见表4。

表4 135种药品说明书及MICROMEDEX数据库妊娠用药情况分析

由以上结果可见，135种妊娠妇女用药中，药品说明书涉及的妊娠期用药安全信息最多，达75种；提供妊娠期药代动力学信息的最少，仅为9种。与药品说明书比较，135种妊娠妇女用药中，数据库提供的药品用法用量、用药安全和药代动力学信息均显著增加。由于药品说明书更新的滞后性，数据库对药品有关妊娠期妇女使用的信息更及时、全面。

3.5 药品说明书和数据库有关妊娠哺乳妇女用药信息的差异比较 药师在准确掌握药品说明书信息基础上，及时了解掌握数据库对药品相关信息的更新补充，对协助医师指导患者合理用药更有临床实践意义。以下为药品说明书与数据库妊娠哺乳用药信息差异的具体实例。

3.5.1 阿司匹林 ①阿司匹林药品说明书有关妊娠哺乳的用药信息：孕妇使用水杨酸时应该权衡利弊。水杨酸盐及降解产物能少量进入乳汁，一般不需要停止哺乳。②MICROMEDEX SOLUTIONS数据库中阿司匹林妊娠哺乳的信息：有妊娠<34周早产史的孕妇，或者有早发型子痫前期病史或子痫前期反复发作的孕妇，建议在早孕期末开始小剂量口服阿司匹林(60～80 mg，中等推荐)。孕期应该补钙，特别是对钙摄入量低的孕妇(<600 mg/d)，有研究结果表明，孕妇每天补充1.5～2.0 g的钙可降低子痫前期发生率。补充维生素D和适量运动对子痫前期的预防作用还缺乏可靠证据。

3.5.2 安定 ①安定药品说明书有关妊娠哺乳的用药信息：孕妇、妊娠期妇女禁用。②TOXNET数据库中有关安定在妊娠哺乳患者中的使用说明：安定可以经乳汁分泌进入母乳，它的活性代谢产物去甲基地西泮在母乳喂养婴儿的血清中累积。因为安定和去甲基地西泮的半衰期很长，母亲采用定时哺乳的方法，相对于减少婴儿安定的暴露是没有益处的。因此，安定不适用于哺乳女性患者用药，特别是在护理新生儿或早产儿的时候。对于手术前的镇静，使用单剂量的安定后，通常不需要等待即可恢复母乳喂养，但是对于新生儿或早产儿，谨慎的处置是等待6～8 h，然后恢复哺乳。

4 讨论

由本研究可见，妊娠及哺乳女性患者常用的135种药物中，妊娠期用药安全、妊娠期用法用量、妊娠期药代动力学这3项，妊娠期用药安全标注率最高，妊娠期药代动力学标注率最低，应该加强药品说明书中关于妊娠期药代动力学的研究与完善，从而提高用药安全。

药品说明书中明确有[孕妇及哺乳期妇女用药]一项。研究发现，药品说明书中[孕妇及哺乳期妇女用药]项标注缺乏较为常见，有的即使标注了[孕妇及哺乳期妇女用药]项，但其实际标示的明确性也欠佳[1,4-5]，并未能起到指导患者的作用。妊娠期及哺乳期妇女的生理特点影响药物在体内的吸收、代谢与排泄，使药动学和药效学参数均发生变化。而新药临床试验是以健康成人为受试者，所提供的药动学参数只能确定成人剂量，因此给这一特殊群体用药造成许多盲目性。对于药理作用强、安全系数范围小的药物，说明书中的剂量标注更为重要。池里群等[6-7]调查显示，药品说明书中关于妊娠期及哺乳期妇女用药的用法用量常用“适量”(如某外用药品)、“酌减”、“遵医嘱”或其他模糊概念代替剂量标注，有的虽然给出了剂量，但仍无法操作。因此，对于用法用量表述不明确的情况应该给予关注。相比化学药说明书，中成药说明书“妊娠期用药安全”“妊娠期用法用量”“妊娠期药代动力学”的标注率存在普遍较低的现象。针对这一现象，必须加强中成药说明书中妊娠期妇女安全用药信息，从而保证妊娠期妇女的安全用药，提高药品使用安全。与国产化学药品比较，进口化学药品的妊娠期用药安全、妊娠期用法用量、妊娠期药代动力学的标注率均明显升高，尤其是药代动力学信息的标注。

药品说明书作为指导药物应用的法律性文件，因报批、审核的原因，对药品信息的发布具有一定滞后性。很多药品说明书中关于妊娠期及哺乳期妇女用药安全相关标注内容不足的问题还很突出，需要引起药品监督管理部门、药品生产企业以及医护人员的重视[8-9]。随着信息技术的发展，国内外很多大型数据库为帮助医生和药师合理选择药物提供了很好的参考依据。药剂师应该在日常工作中阅读药品说明书，并且从专业的角度分析、利用药品说明书中提供的信息[10]。此外，还要及时了解、学习国内外最新用药指南与资料，这样才能更好地为患者服务、更好地保障患者用药安全。