前列腺癌患者全身骨显像骨转移因素分析

曹仲年 耿建华 郑 容 魏正茂

前列腺疾患是老年男性常见疾病，而前列腺癌更是老年男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，已成为危害男性健康的重大疾患。在我国，前列腺癌发病不仅有地域和人种的差异，而且其标化发病率和标化病死率呈明显上升趋势[1]。

前列腺癌的特点是极易扩散到机体的其他部位，多见骨骼转移，可引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血及脊髓压迫等。因此，本研究对骨骼转移的原因与前列腺癌诊断的总前列腺癌特异抗原(total prostate cancer specific antigen，TPSA)、游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，FPSA)、游离前列腺癌特异抗原/总前列腺癌特异抗原[free prostate specific antigen/Total prostate cancer specific antigen，RAT(F/T)]、前列腺癌Gleason评分(GS)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及盆腔淋巴结等因素之间的关系进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年10月至2018年7月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院确诊的227例前列腺癌患者的临床资料；其中，骨转移患者113例，非骨转移患者114例。骨转移患者中年龄43～86岁，平均年龄(64.5±3.5)岁；非骨转移患者中年龄43～89岁，平均年龄(67±5.2)岁。所有患者在确诊后，均行单光子发射型电子计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)全身骨显像检查。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:①经医院病理科确诊的前列腺癌；②无其他恶性肿瘤病史；③所用诊断信息包括TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴结等均为初诊时或与骨显像日期相近采集的数据。

(2)排除标准:患者中数据不全者。

1.3 仪器与试剂

采用Symbia T显像仪(美国Siemens公司)；Millennium™VG显像仪(美国GE公司)；Roche Cobas 8000全自动电化学发光免疫分析仪[瑞士罗氏诊断产品(上海)有限公司]。

99Tcm-亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonate，99Tcm-MDP)由原子高科股份有限公司和北京森科公司提供。

1.4 检查方法

(1)SPECT全身骨显像。使用Symbia T显像仪和MillenniumTMVG显像仪，配置低能高分辨准直器，能峰140，窗宽20%，矩阵1024×256。骨显像药物99Tcm-MDP，剂量为15～20 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)。患者注射药物后，嘱其饮水500～1000 ml，注射后3～6 h行全身骨显像，结果由有经验的核医学医师审阅。

(2)肿瘤标志物TPSA和FPSA的检测。前列腺癌患者TPSA检测受多种因素的影响，清晨采血前1周不做尿道内插管、前列腺穿刺及指诊等检查。在做SPECT检查之前，采血后按规定储存，采用全自动电化学发光免疫分析仪进行TPSA和FPSA检测，采用罗氏酶法进行ALP检测。

1.5 评价指标

(1)全身骨显像骨转移的临床诊断标准为:①全身骨显像发现多发性无规律的异常浓聚，高于健侧或对侧，随访中病灶持续存在或范围进一步扩大，且排除外伤、骨折、退化等假阳性病变；②1～2处出现浓聚灶再结合磁共振(magnetic resonance，MR)确诊后，可判定为骨转移；③有放射性浓聚的单发病灶，X射线计算机断层成像(computed tomography，CT)或MR未确定者，可判断为可疑或退化，并按时复查；④CT或MR确诊骨质破坏而SPECT未出现，为阴性。

(2)Gleason评分在穿刺取样后由病理科医师确诊。

(3)TPSA、FPSA 、RAT(F/T)、GS及ALP均不符合正态分布，且骨显像Y结果分为“0”骨未转移，“1”骨转移两个类别；盆腔淋巴结分为“0”未转移、“1”转移两个类别。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0的单因素Pearson卡方分析法和Logistic二分类回归分析软件处理数据，对二分类变量和计量数据采用Pearson卡方检验法，获得初步的结果，然后利用二分类Logistic回归分析法分析TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴结转移否与骨显像转移否之间的关系，自变量采用Enter法选入，用比值比(odds ratio，OR)表示，当OR值＞1，是骨转移的危险因素；OR=1，与骨转移无关；OR＜1是一个保护性因素即该因素暴露时少骨转移发生，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素Pearson卡方分析

经Pearson卡方分析，RAT(F/T)与骨转移比较无统计学意义(x2=0.873，P＞0.05)，与骨转移无相关性；TPSA、FPSA、ALP、GS及盆腔淋巴结与骨转移比较有统计学意义(x2=91.186，x2=32.063，x2=73.356，x2=39.807，x2=58.925；P＜0.05)，均与骨转移相关，见表1。

表1 Pearson卡方检验分析

2.2 二分类Logistic回归分析

经Logistic回归分析，TPSA、ALP、GS和盆腔淋巴均与骨转移有相关性(OR=1.019，OR=1.030，OR=1.521，OR=10.241；P＜0.05)，且为危险因素；RAT(F/T)和FPSA与骨转移无统计学意义(OR=1.034，OR=0.982；P＞0.05)，均不是骨转移的危险因素。

3 讨论

本研究显示，有49.8%的前列腺癌的患者全身骨显像检查时已经发生骨转移，导致这类患者的生存质量严重下降。而骨转移的发生是与该类疾患的生理病理特点有关，即与前列腺癌的肿瘤标志物有关。TPSA是确诊前列腺癌的标志物，是目前前列腺癌诊疗最常用的标志物。虽然TPSA并非前列腺癌的特异性抗原，但本研究所选患者均以病理确诊为基础的前列腺癌患者，不存在与前列腺其他疾病的混杂。随着前列腺癌恶性程度的升高，患者体内TPSA升高并进入血液，再随血液进入各个器官，尤其是“门脉样”静脉系统，又称Batson椎静脉系统，椎静脉系统的特点是无瓣膜[2]。椎静脉系统分布在椎腔内外，伸入椎骨内，向上直达颅脑，向前经过椎间孔与其胸腹腰骶等处的奇静脉属支及体表，包括皮肤、乳房、外生殖器和肋间静脉形成广泛而丰富的侧支吻合，由于这组静脉腔内压力偏低，血流缓慢，所以患者的咳嗽、打喷嚏、屏气等都有可能使胸腹腔的压力暂时升高，此时静脉系统的癌栓，则有可能通过其位于吻合支而逆流入椎静脉系统，或者肿瘤受到过度挤压时，癌细胞容易沿着静脉血流转移至脊柱，并通过各交通静脉转移至骨骼及其他部位，导致全身骨骼发生多发骨转移。本研究结果显示，随着TPSA值的升高，骨转移发生率也呈增高趋势，而统计分析也表明，不论是Pearson卡方分析，还是Logistic回归分析，均显示为骨转移的危险因素，这与众多文献相似[3-5]。

前列腺癌GS是确诊前列腺癌的重要依据，而且是前列腺癌分级的重要基础[3]。根据最新的泌尿外科诊断标准，该评分以病理切片中肿瘤组织主要生长方式和次要生长方式形成的积分将前列腺癌分为高分化组(≤6)、中分化组(=7)及低分化组(≥8)，随着分值的增高，癌细胞的恶性程度越高，对周围组织及全身其他器官的损害越强，导致多发转移，尤其是多发骨转移[6]。本研究结果也表明GS是骨转移的危险因素。

TPSA和GS评分是骨转移发生的重要危险因素，与郑路等[2]的研究结果相同。而美国泌尿外科学会(AUA)[7]和欧洲泌尿外科学会(EAU)[8]均肯定T-PSA和GS与骨显像骨转移的关系，并强调当TPSA≥20 ng/ml、GS=7时，该类患者均要筛查骨显像并行SPECT检查。

ALP是N连接型糖蛋白，是细胞溶酶体中的一种碱性水解酶和肿瘤细胞的标志酶，其主要由肝脏和骨骼产生，广泛存在人体各种组织中[9-10]。当骨骼系统出现疾病时，如佝偻病、骨肿瘤、软骨病、转移瘤等，该值明显增高，故ALP水平可以反映是否发生骨破坏的血清标志物。本研究结果表明，ALP异常与骨转移的发生有密切关系，与梁伟娟等[9]和阿不都热合满等[10]研究相似。

肿瘤转移的3种方式，即血液转移、淋巴转移及局部侵袭。当局部淋巴结受侵时，受损淋巴结能将癌细胞播散至其他淋巴结及其他器官组织，这与肺癌借助肺门及纵隔淋巴结，乳腺癌借助腋窝淋巴结向全身扩散一样，导致多发转移，其中包括骨骼。有数据表明，前列腺癌骨转移与局部淋巴结受侵有关，是骨转移的危险因素，因此当局部淋巴结即盆腔淋巴结受侵时，也有助于骨转移的发生，这在众多的相关文献中少有提及。

FPSA在血中前列腺癌特异抗原以两种形式存在，一种是大部分PSA与α1-抗糜蛋白酶结合形成复合物存在(PSA-ACT)，少部分以游离形式存在，即FPSA前列腺癌患者血中PSA-ACT是TPSA的主要成分。本研究在Logistic分析表明，FPSA不是骨转移的危险因素，与郑路等[4]研究相同，但在采用定性资料多个样本率比较的Pearson卡方分析中，表明FPSA在前列腺癌骨转移中具有一定作用。本研究还显示，随着FPSA浓度的升高，发生骨转移的可能性增加，与阿不都热合满等[10]研究结论相似，均肯定了对前列腺癌及其骨转移的诊断作用。

RAT(F/T)其值在区分前列腺疾病良恶性有重要价值，尤其是在TPSA＞4 ng/ml诊断前列腺癌有困难时，其RAT(F/T)能起到辅助诊断前列腺癌的作用，其值越小，越有利于前列腺癌的诊断。在Pearson卡方分析和Logistic分析中RAT(F/T)均无统计学意义，表明不是骨转移的危险因素，这与梁伟娟等[9]研究肯定了对前列腺癌与骨转移有关的结论相反。

经上述分析，TPSA、ALP、GS及盆腔淋巴结是前列腺癌骨转移的主要危险因素，FPSA与骨转移也有一定关系，而RAT(F/T)与骨转移无关。