丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗心力衰竭的系统评价

郑朝阳 赖仁奎 潘光明 屈玉春 唐波炎

[摘要] 目的 系统评价丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合常规西药治疗慢性心力衰竭的临床综合效果。 方法 检索PubMed、Cochrane library、EMbase、CNKI、WanFang、CBM和VIP从建库至2016年7月丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗心衰的随机对照试验，经过文献筛选、质量评价和提取有效数据后，进行Meta分析。 结果 共纳入16个研究，合计1248例患者。系统分析结果提示，常规西药治疗加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的临床综合疗效（RR = 1.22， 95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）、左室射血分数（LVEF）（MD = 7.65，95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）、血浆脑钠肽（BNP）（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）、左心室舒张末期内径（LVEDD）（MD = -4.60， 95%CI：-5.98～-3.23，P < 0.000 01）、舒张早期二尖瓣血流峰值/舒张晚期二尖瓣血流峰值（E/A）（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24，P < 0.000 01）較常规治疗更优，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 与常规西药治疗比较，加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合治疗心力衰竭的临床综合效果更优，但结论有待进一步的多中心、大样本随机对照试验来验证。

[关键词] 丹参酮ⅡA磺酸钠；心力衰竭；随机对照试验；系统评价；Meta分析

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（c）-0111-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical comprehensive therapeutic effect of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection plus western medicine in the treatment of chronic heart failure. Methods Databases including PubMed， Cochrane library， EMbase， CNKI， WanFang， CBM and VIP from the inception to July 2016 were electronically searched. Randomized clinical trials of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection for heart failure were enrolled. According to document screening and quality evaluation， valid data was put in Meta-analysis. Results Sixteen RCTs involving 1248 cases were included. The results of Meta-analysis showed that clinical comprehensive effect （RR = 1.22， 95%CI： 1.16-1.29， P < 0.000 01）， left ventricular ejection fraction （LVEF） （MD = 7.65， 95%CI： 4.89-10.41， P < 0.000 01）， plasma brain natriuretic peptide （BNP） （MD = -172.06， 95%CI： -260.65 - -83.47， P = 0.0001）， left ventricular end diastolic dimension （LVEDD） （MD = -4.60， 95%CI： -5.98 - -3.23， P < 0.000 01）， E/A （MD = 0.20， 95%CI： 0.16-0.24， P < 0.000 01） of routine treatment combined with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection were better than those of routine treatment， there were statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Compared with routine treatment， combining with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection has better clinical comprehensive effect for heart failure， while multi-center， large sample randomized controlled trials are still needed to confirm this conclusion.

[Key words] TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium； Heart failure； Randomized controlled trial； Systematic review； Meta analysis

慢性心力衰竭（CHF）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，发病率逐年升高。这些年来心力衰竭指南里，已明确血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等能改善预后[1-3]。国内一份多中心住院病例的调查报告结果显示：在参与调查的50家医院里，CHF的住院比例占同期所有心血管病的20%，死亡比例却高达40%[4]。在我国，心力衰竭的治疗除规范化的西医常规治疗外，尚有中医药治疗，既往已有多个临床试验及系统分析证实中医药的疗效，部分已写入中国心力衰竭的指南[5-7]。

丹参酮ⅡA磺酸钠是从唇型科中药丹参中分离的二萜醌类化合物——丹参酮ⅡA，经磺化而得的一种水溶性物质[8]。近年来丹参酮ⅡA磺酸钠注射液已经广泛应用于心衰的治疗，在单纯西药的基础上使用有一定疗效，但样本量较少，缺乏系统性评价。故本研究采用系统评价与Meta分析的方法来评估丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗CHF患者的有效性及安全性，为临床提供依据。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、万方数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）和中国生物医学文摘数据库（CBM），检索时限从各数据库建库至2016年7月。中文检索词包括心力衰竭、丹参酮ⅡA磺酸钠、随机。英文检索词包括Heart failure、Sodium tanshinone ⅡA sulfonate、Random。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①随机对照试验。②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]诊断标准，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级。③干预措施：治疗组在指南推荐的西药常规治疗（包括RAS系统阻断剂、β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄制剂等）的基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，对照组为西药常规治疗。④结局指标：主要结局指标为临床综合疗效，次要结局指标为左室射血分数（LVEF）、血浆脑钠肽（BNP）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、舒张早期二尖瓣血流峰值/舒张晚期二尖瓣血流峰值（E/A）和不良反应具体情况。

排除标准：①动物实验、个案、经验报道和综述；②以急性心肌梗死、急性心衰为主要对象的文献，合并严重肾功能不全、多种中药制剂联合治疗的心力衰竭。

1.3 资料提取

提取内容主要包括纳入文献基本信息，包括文题、第一作者、发表杂志及时间等；质量评价的关键要素；试验组与对照组患者纳入例数等；干预措施、结局指标等。

1.4 文献筛选

根据上述指定的纳入与排除标准，由2名评价员进行文献筛选，如遇分歧，由第三位研究者协助解决。剔除非试验性研究，以确定是否符合纳入标准。纳入的随机对照试验用Jadad量表进行评价。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行Meta分析。二分类资料采用相对危险度（RR），连续性变量采用均数差（MD）为疗效分析统计量，两者均予95%CI表示。采用χ2检验进行异质性研究，当各研究间存在统计学和临床同质性时（P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），采用固定效应模型进行Meta分析；相反当P < 0.1，I2 > 50%，采用隨机效应模型进行Meta分析，先分析其异质性来源，必要时进行亚组分析。如果异质性过大仅采用描述性分析。用倒漏斗图来判断纳入文献进行偏倚风险评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出文献139篇，阅读后最后筛出32篇，剔除16篇，最终纳入16研究。见图1。

2.2 纳入研究的基本情况

表1示共纳入16个研究[9-24]，共计1248例患者，其中试验组630例，对照组618例。16篇文献中，14篇[9-16，18，20-24]报道了临床疗效，11篇[9-11，13-15，18-19，21，23-24]报道了LVEF，8篇[9，11-12，15-17，23-24]报道了BNP，4篇[9，18，23-24]报道了LVEDD，3篇[12，15，21]报道了E/A值，2篇[12，18]报道了不良反应。

2.3 纳入研究质量评价

本系统评价纳入的16项研究中，1篇[15]采用“随机数字表法”，其余15篇均只提及“随机”，但未提及具体随机方法。所有研究均未提及随机分组方案隐藏，均未采用盲法，质量等级较低，Jadad评分结果：1篇[15]2分，15篇[9-14，16-24]1分。

2.4 疗效评价

2.4.1 临床综合疗效 共纳入14个研究[9-16，18，20-24]，合计1117例患者。异质性检验分析显示各研究间无统计学异质性（P = 0.91，I2 = 0%），故采用固定效应进行分析，结果显示：试验组临床综合疗效较对照组明显改善，差异有统计学意义（RR = 1.22，95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）。见图2。

2.4.2 LVEF的Meta分析 共纳入11个研究[9-11，13-15，18-19，21，23-24]，合计859例患者。异质性检验分析显示各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 95%），故采用随机效应进行分析，结果显示：试验组在提高LVEF方面较对照组更优，差异有统计学意义（MD = 7.65， 95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）。见图3。

2.4.3 BNP的Meta分析 共纳入8个研究[9，11-12，15-17，23-24]，合计573例患者。异质性检验分析显示各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 96%），故采用随机效应进行分析，结果显示：试验组在降低BNP方面较对照组更优，差异有统计学意义（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）。见图4。

2.4.4 LVEDD的Meta分析 共纳入4个研究[9，18，23-24]，合计282例患者。异质性检验分析显示各研究间具有同质性（P = 0.96，I2 = 0%），故采用固定效应进行分析，结果显示：试验组在缩小LVEDD方面较对照组更优，差异有统计学意义（MD = -4.60，95%CI：-5.98～ -3.23，P < 0.000 01）。见图5。

2.4.5 E/A的Meta分析 共纳入3个研究[12，15，21]，合计196例患者。异质性检验分析显示各研究结果间具有同质性（P = 0.37，I2 = 0%），故采用固定效应进行分析，结果显示：试验组在提高E/A值方面较对照组更优，差异有统计学意义（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24， P < 0.000 01）。见图6。

2.5 发表偏倚分析

针对丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合常规西药治疗CHF的总有效率，漏斗图显示左右不对称，提示可能存在一定的发表偏倚。见图7。

3 讨论

近年来，有不少临床研究报道丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对心血管系统具有显著的药理活性。在2015年丹参酮ⅡA磺酸钠注射液临床应用专家建议对在心衰的应用中做了三级推荐[23]。

本研究结果显示，常规西药基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗HF在提高临床疗效、LVEF、BNP、LVEDD、E/A值等指标上均优于单纯西药，其差异均有统计学意义（P < 0.05）。基于以上数据，说明丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在一定程度上能改善心力衰竭患者的心功能，提高心衰患者生活质量，在缩小LVEDD与降低BNP方面有一定帮助。

本研究纳入的16个研究总体质量相对较低，均未采用盲法，大部分研究未提及随机方案，研究的样本量也较少。临床总疗效的倒漏斗图显示不对称，提示纳入文献存在选择性偏倚，即部分阴性结果尚未或没有发表。所有文献未进行硬终点指标诸如死亡、心衰、心脏猝死等评价，而这些指标才是评价药物疗效的金指标。以上这些问题都可能给疗效评价的结果带来一定的偏倚影响，对整体研究的可靠性产生影响，从而降低了证据等级。这些提示，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗HF的临床效果评价尚需严格的多中心随机双盲对照临床试验支持。

综上所述，与单纯常规西药比较，加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗HF的临床综合效果更优。但考虑到此次评价纳入研究的质量和数量有限等因素，本研究结论仅供临床参考。

[参考文献]

[1] Matsumoto S，Shimodozono M，Miyata R，et al. Effect of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post stroke patients [J]. Brain Inj，2009，23（13/14）：1065-1072.

[2] Kolesnyk I，Struijk DG，Dekker FW，et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor blockers in patients with chronic kidney disease [J]. Neth J Med，2010，68（1）：15-23.

[3] Allen LaPointe NM，Zhou Y，Stafford JA，et al. Association between mortality and persistent use of beta blockers and angiotensinconverting enzyme inhibitors in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease [J]. Am J Cardiol，2009，103（11）：1518-1524.

[4] 钱俊峰，姜红，葛均波.我国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状[J].中国临床医学，2009，16（5）：700-703.

[5] 侯雅竹，毛静远，王贤良，等.参麦注射液治疗心力衰竭疗效与安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志，2010， 10（8）：939-945.

[6] 连宝涛，李泽彰，陈嘉城，等.益气复脉注射液治疗心力衰竭的系统评[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（8）：215-220.

[7] 中华医学会心血管病分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

[8] 李双，王琳.丹参酮ⅡA-磺酸钠注射液的药理及临床应用进展[J].中药与临床，2011，2（3）：61-63.

[9] 丁虹.丹参酮ⅡA磺酸钠对冠心病心力衰竭患者心功能及血浆BNP的影响[J].吉林医学，2013，34（31）：6445-6447.

[10] 倪豐广.丹参酮ⅡA治疗慢性充血性心力衰竭临床观察[J].中国中医急症，2012，21（4）：618-619.

[11] 孙海英，李凤娥.丹参酮ⅡA对慢性收缩性心力衰竭患者BNP的影响[J].基层医学论坛，2011，15（28）：877-879.

[12] 李建英.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗舒张性心力衰竭的临床研究[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2013.

[13] 李志超.丹参酮ⅡA联合培哚普利治疗慢性心力衰竭的临床观察[J].中国社区医师：医学专业，2013，15（8）：183-184.

[14] 李朝梁，黄文艳，石秋玲，等.丹参酮ⅡA对充血性心力衰竭患者心功能和血管内皮细胞分泌功能的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（2）：145-147.

[15] 李秋菊，吴山永.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗舒张性心力衰竭的临床分析[J].海峡药学，2011，23（9）：93-95.

[16] 江其影，陈矛，薛秋平，等.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对慢性心力衰竭临床疗效的观察[J].中国实用医药，2016， 11（3）：121-122.

[17] 王红辉，刘新灿.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对冠心病心衰炎性因子及BNP的影响[J].中医临床研究，2013，5（24）：89-90.

[18] 田丰永，王锦鹏，徐涛，等.丹参酮ⅡA磺酸钠联合阿托伐他汀治疗冠心病心力衰竭的疗效及对患者血清Treg、IL-10、TGF-β水平的影响[J].河北医药，2016，38（2）：193-195.

[19] 范学民，卢小燕.丹参酮ⅡA磺酸钠对慢性心力衰竭患者冠状动脉血流动力学的影响[J].北方药学，2013，10（9）：65.

[20] 蔡俊彦.丹参酮IIA磺酸钠对冠心病心力衰竭患者N端脑钠肽的影响[J].医学信息，2014，27（16）：427-428.

[21] 鄢龙轶.丹参酮治疗慢性肺源性心脏病合并心力衰竭的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2012，23（6）：831-832.

[22] 陈广.丹参酮治疗慢性心力衰竭59例临床观察[J].医药前沿，2013，3（9）：206.

[23] 雷李美，黄丽央，陈义鹏，等.丹参酮ⅡA磺酸钠对慢性心力衰竭患者血浆B型利钠肽的影响[J].中国临床研究，2013，26（8）：781-782.

[24] 马京炬，亢惠兰，郑跃星.丹参酮ⅡA磺酸钠对缺血性心肌病心力衰竭患者血浆脑钠肽的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9（8）：907-908.

[25] 郑刚.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液临床应用专家建议[J].中华心脑血管病杂志，2015，17（12）：1261-1264.