贞芪扶正颗粒对乳腺癌术后化疗患者疗效及T淋巴细胞亚群的影响

李 萌，尚 进，杨 波，赵瑞星

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，近年来发生率呈现持续增长趋势。据相关统计数据表明，乳腺癌在我国的发病率以每年2%～3%的增长率持续增长，已位居女性恶性肿瘤的第1位，且患病人群也逐渐向年轻女性蔓延[1]。乳腺癌早期临床症状较隐匿，大部分患者在确诊时都已处于晚期，对广大女性的生命健康造成极大威胁，因此早期诊断和治疗是非常必要的[2]。目前，治疗乳腺癌最主要的方法是手术和放化疗等综合疗法，特别对于早中期乳腺癌患者，术后辅助化疗，可以提高乳腺癌术后局部控制率，并在一定程度上降低局部和区域淋巴结复发率[3]。但这些治疗方法也存在着明显局限性，在化放疗后可引起胃肠道反应、肝功能受损、骨髓抑制等不良反应，免疫力低下的乳腺癌患者往往不能耐受，严重影响患者的生活质量[4]。有研究发现，中药对化疗方案具有增效减毒的作用，可以有效提高肿瘤患者对化疗的耐受性[5]。本次研究旨在探讨贞芪扶正颗粒对乳腺癌术后化疗患者疗效及T淋巴细胞亚群的影响，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准 ①纳入标准：均符合2015年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中关于乳腺癌的西医诊断标准[6]，中医证候诊断参照2003年《中医内科学》中乳岩的诊断标准[7]，辨证分型为气阴两虚型，主症：神疲乏力、腰膝酸软、潮热盗汗，次症：口干咽燥、少气懒言、饮食减少、形体消瘦，舌脉：舌红苔薄、脉弦细，具备2项主症，1项次症，符合舌脉即可诊断；均经病理学检查确诊，临床分期为Ⅰ～Ⅲ期，预计生存时间>3个月；患者及家属知情同意参与本研究，并签署知情同意书；本研究经医院伦理委员会审核通过。②排除标准：神志或精神障碍；合并心、肝、肾等器官功能严重异常或造血系统、免疫系统严重疾病；入院前半个月内使用保健品和免疫增强剂；入院前1个月进行过其他抗肿瘤治疗；对本次研究药物存在禁忌证或过敏反应者。

1.2一般资料 按照上述纳入与排除标准选取2014年8月—2017年3月于本院接受治疗的112例乳腺癌患者作为研究对象。按照治疗方式的不同分为观察组和对照组，每组56例。观察组年龄32～61(52.4±6.4)岁；病理分型：浸润性导管癌48例，浸润性小叶癌6例，特殊性乳腺癌2例；临床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。对照组年龄31～62(52.6±6.3)岁；病理分型：浸润性导管癌47例，浸润性小叶癌8例，特殊性乳腺癌1例；临床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例。两组年龄、病理分型及临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法 对照组于术后1周开始应用CAF方案进行化疗，即第1天给予注射用环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字：H14023686)500 mg/m2静脉滴注，于3 h内滴注完毕；第1天和第2天给予表柔比星(意大利Antibioticos S.p.A.，注册证号：X19990296)60 mg/m2静脉滴注；第1天给予氟尿嘧啶注射液(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字：H20057995)500 mg/m2静脉滴注；21 d为一个疗程，共治疗2个疗程。观察组在对照组基础上给予贞芪扶正颗粒(甘肃扶正药业科技股份有限公司，国药准字：Z62020415)1袋口服，1/d，于化疗开始第1天开始口服，至第2疗程结束后停止用药。两组每个疗程结束后复查血常规、肝肾功能等，在治疗过程中发生骨髓抑制，则给予粒细胞集落刺激因子治疗，待血常规恢复正常才进行下一疗程的化疗，化疗期间常规给予格拉司琼3 mg静脉注射预防呕吐，若疾病进展或出现严重不良反应时应立即停止化疗，同时给予水化、利尿等治疗。

1.4观察指标 ①疗效评定标准：按照实体瘤疗效评价标准对患者治疗效果进行评定[8]，主要包括完全缓解、部分缓解、稳定和进展，2个疗程化疗结束后复查增强CT评价疗效，客观有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。②预后情况：两组均观察随访1年，记录肿瘤局部复发率及远处转移率。③T淋巴细胞亚群：采用美国BD Biosciences FACSAria Ⅲ流式细胞分选仪测定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。④不良反应：依据WHO制定的毒副反应评价标准评估化疗后不良反应发生情况[9]。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组客观有效率明显高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组乳腺癌患者临床疗效比较[例(%)]

注：对照组术后给予单纯化疗，观察组在对照组基础上给予贞芪扶正颗粒；与对照组比较，bP<0.01

2.2肿瘤局部复发率和远处转移率比较 治疗后，观察组出现局部复发6例(10.71%)，远处转移7例(12.50%)；对照组出现局部复发14例(25.00%)，远处转移16例(28.57%)。观察组的肿瘤局部复发率和远处转移率均明显低于对照组(P<0.05)。

2.3治疗前后T淋巴细胞亚群比较 治疗前，两组CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CD8+水平明显低于治疗前，CD4+和CD4+/CD8+水平明显高于治疗前(P<0.05)；治疗后，观察组CD8+水平明显低于对照组，CD4+和CD4+/CD8+水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组乳腺癌患者治疗前后T淋巴细胞亚群的比较情况

注：对照组术后给予单纯化疗，观察组在对照组基础上给予贞芪扶正颗粒；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.4不良反应发生情况 观察组的白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐和肝功能异常等不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。两组治疗后均未出现相关性死亡。见表3。

表3 两组乳腺癌患者治疗后不良反应发生情况比较(例)

注：对照组术后给予单纯化疗，观察组在对照组基础上给予贞芪扶正颗粒

3 讨论

乳腺癌在妇科恶性肿瘤中十分常见，每年全球新患乳腺癌约140万人，发病率占妇科肿瘤的第1位，在全部肿瘤疾病中占11%，仅居于肺癌[10]。临床诊断的乳腺癌患者多是中晚期，其中约80%的患者出现了淋巴结转移，经治疗后往往预后生活质量较差[11]。由于近年来综合治疗的应用，手术和放化疗逐渐成为乳腺癌的主要治疗手段，使患者的疗效及生存率得到了明显提升，但放化疗药物选择性差，在获得良好疗效的同时，也会并发不同程度的不良反应；而乳腺癌患者对放化疗引起的不良反应耐受性较差，治疗后仍存在复发及转移风险[12]。因此，为了提高乳腺癌患者免疫功能，减轻化疗后不良反应，在临床治疗时逐渐将中药引入化疗方案中。

在中医学中，乳腺癌属乳岩范畴。正气不足、气血亏虚是乳腺癌发生的内因，饮食失调、外感六淫、内伤七情是外因，内外因素共同作用导致癌瘤的发生。有研究认为，乳腺癌须重视综合治疗，中医治疗是其中一个重要方面，采用辨证施治，主要可应用方药加减、食疗、情志治疗、局部治疗等方法[13]。乳腺癌患者术后，主要表现为正气亏虚，阴液耗伤，术后辅以化疗，化疗药物不仅能杀伤癌细胞，同时损伤气血、脾胃，脾失运化失调则气血亏损严重，因此治疗上应以补气养阴、扶正固本为主。贞芪扶正颗粒是由黄芪、女贞子等组成的中药制剂，是扶正抗瘤的常用药物，其中黄芪可补气养阴、健脾固表，女贞子可健脾润肺、乌须明目，联合使用则有扶正固本、健脾补肾、调和阴阳的功效[14]。现代药理学研究表明，黄芪中富含黄芪皂苷及多种人体所需氨基酸，有抗炎、抗病毒、增强网状内皮系统吞噬功能等作用，能显著提高机体免疫功能；而女贞子中富含齐墩果酸成分，可以增强肿瘤患者的巨噬细胞吞噬能力，增加T淋巴细胞数目，提高体液免疫作用，增强患者免疫功能[15]。本次研究中，观察组的客观有效率明显高于对照组，且观察组的白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少及恶心呕吐、肝肾功能异常等不良反应发生率明显低于对照组。说明贞芪扶正颗粒辅助化疗治疗乳腺癌术后患者的效果肯定，可以有效减少化疗后的不良反应，对促进患者疾病快速康复有积极意义。同时通过观察随访，发现观察组的肿瘤局部复发率和远处转移率均明显低于对照组。说明贞芪扶正颗粒辅助化疗可以有效降低乳腺癌术后患者肿瘤的复发率及转移率，分析其中原因可能与贞芪扶正颗粒提高机体体液免疫作用，增强患者抗肿瘤能力有关。

目前对中药扶正抗瘤、配合化疗增效减毒作用机理的研究主要集中于免疫功能和血液流变学改变等方面，其中肿瘤患者的细胞免疫与肿瘤的发生和发展关系密切，T淋巴细胞亚群是构成机体免疫细胞免疫防御的重要因素[16]。T淋巴细胞依据其膜上CD分子分为表达CD4+的辅助T淋巴细胞亚群和表达CD8+的细胞毒性T淋巴细胞亚群，机体的免疫平衡主要由这两类细胞的相互作用来完成[17]。CD8+ T淋巴细胞广泛分布在气道、肺实质及肺血管中，在神经组织的破坏及修复中起重要作用，主要分泌白介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-3等细胞因子[18]。CD4+ T淋巴细胞，主要通过分析细胞因子和表达的表面分子来调节免疫网络中其他细胞的生物活性，主要分泌IL-2和干扰素[19]。由于T淋巴细胞的免疫调节作用主要是由CD4+和CD8+T淋巴细胞完成，两者的协调维持着机体的正常免疫应答，故CD4+/CD8+比值降低是病情严重和预后不良的重要标志[20]。本次研究中，治疗后，观察组CD8+水平明显低于对照组，CD4+和CD4+/CD8+水平明显高于对照组。说明贞芪扶正颗粒辅助化疗可有效降低乳腺癌术后患者CD8+T淋巴细胞水平，提高CD4+T淋巴细胞和CD4+/CD8+水平，有助于患者免疫功能的恢复，增强抗肿瘤能力。