肺痿冲剂方治疗特发性肺间质纤维化的临床效果及对凝血功能的影响

李 宁，聂亚楠，张 政，张纾难

特发性肺间质纤维化(IPF)属于慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，其发病率呈逐年增长的趋势，临床病死率高[1-3]。中医根据IPF常见临床表现，将之归为“肺痿”病[4]。IPF的确切发病机制尚不清楚，但参照中医学对肺痿的认识，可认为IPF的发病与先天不足、禀赋薄弱、肺肾两虚有关，“正虚”贯穿了IPF病程的始终[5]。IPF患者如出现通气和换气功能障碍时，引起的低氧状态可刺激细胞生成素的增多，纤维蛋白原含量增加，红细胞表面电荷密度减少，导致全血黏度增加，血流阻力加大；如果伴随患者的肺部长期反复感染，则容易造成血细胞凝集，微循环阻塞，从而产生一系列“瘀血”征象[6]。而且，通过对临床观察收集的中医四诊资料采用分层聚类指标变量分析，也表明肺肾气虚兼血瘀证是IPF患者最常见的证候[7]。本研究通过具有补益肺肾、益气活血功效的肺痿冲剂方治疗中医辨证为肺肾气虚兼血瘀型IPF，观察其临床疗效及对凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年7月—2017年7月就诊于北京中日友好医院及邯郸钢铁集团有限责任公司职工医院的50例肺肾气虚兼血瘀型IPF患者作为研究对象。按治疗方法不同分为观察组和对照组，每组25例。观察组男15例，女10例；年龄(63.27±8.34)岁；患病时间(4.87±2.13)年。对照组男14例，女11例；年龄(62.23±5.48)岁；患病时间(4.15±3.27)年。两组性别、年龄和患病时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。在本研究期间实际脱落5例；最终纳入统计分析的患者共计45例，其中观察组23例、对照组22例。

1.2诊断标准 中医诊断及辨证标准制定参照《中医内科学》和《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[8]。①主要症状：喘息、憋气、乏力、咳嗽或咳唾涎沫；②次要症状：腰膝酸软、动则汗出、畏寒、唇甲青紫、平素易感；③舌脉症状：舌质暗红或淡暗，或有瘀斑瘀点，苔少或花剥。患者具备主症症状和2项及以上次症症状，并结合舌脉症状即可诊断。西医诊断标准参照《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》相关诊断标准制定[2]。

1.3纳入与排除标准 ①纳入标准：年龄18～75岁；符合上述制定的中医辨证诊断标准及西医诊断标准；近一个月内未参加其他药物临床研究；充分知情且有强烈药物治疗意愿，自愿接受治疗，并签署知情同意书。②排除标准：合并心血管、造血系统及肝肾功能不全等严重原发性疾病；长期口服糖皮质激素类药物；妊娠、准备妊娠及哺乳期妇女；患支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等原发肺部疾病；一个月内使用调补肺肾类中药或其他增强机体免疫类药物；急性加重期IPF患者。

1.4方法 所有患者均给予内科基础治疗：N-乙酰半胱氨酸胶囊(广东人人康药业有限公司，国药准字：H20000519)200 mg口服，3/d。观察组在内科基础治疗基础上加服肺痿冲剂方进行治疗，每日水煎1剂，取汁200 ml，分为100 ml/袋，早晚顿服，疗程12周。对照组在内科基础治疗基础上加用安慰剂(含焦糖色、食用色素、苦味剂、麦芽糊精和β-环糊精)进行治疗，100 ml/袋，早晚顿服，疗程12周。两组均随访1年。

1.5观察指标

1.5.1安全性指标统计：对常规体检项目、常规检验(血常规、尿常规、便常规)、肝肾功能等指标进行观察，并在治疗过程中随时记录全身反应。

1.5.2疗效性指标统计：①中医证候积分[8]：观察记录患者的中医主要症状及次要症状，包括咳嗽、喘息、憋气、乏力等进行评分统计；②肺功能：包括肺总量(TLC)、肺活量(VC)和一氧化碳弥散量(DLCO)实测值与预计值的百分比以及6 min步行试验等指标；③呼吸困难评分：采用医学研究委员会呼吸困难评分计量表对患者进行呼吸困难评分统计[9]；④凝血功能：包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)。

1.5.3中医证候疗效判定标准：参考《中药新药临床研究指导原则》制定中医证候疗效判定标准[10]，①临床治愈：患者临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分减少95%以上；②疗效显著：患者临床症状、体征有明显改善，中医证候积分减少70%～95%；③治疗有效：患者临床症状、体征均有好转，中医证候积分减少30%～70%；④治疗无效：患者临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少30%以下。有效率=(临床治愈+疗效显著+治疗有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1中医证候疗效比较 观察组的中医证候治疗有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组特发性肺间质纤维化患者中医证候疗效比较(例)

注：观察组给予肺痿冲剂方，对照组给予安慰剂；与对照组比较，aP<0.05

2.2中医证候积分和呼吸困难评分比较 治疗前，两组中医证候积分及呼吸困难评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组喘息和乏力积分及呼吸困难评分低于治疗前和对照组(P<0.05)。其余组内和组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组特发性肺间质纤维化患者的中医证候积分和呼吸困难评分比较分)

注：观察组给予肺痿冲剂方，对照组给予安慰剂；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3肺功能比较 治疗前，两组的各肺功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组DLCO实测值与预计值的百分比和6 min步行试验高于治疗前和对照组(P<0.05)。其余组内和组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组特发性肺间质纤维化患者的肺功能比较

注：观察组给予肺痿冲剂方，对照组给予安慰剂；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.4凝血功能比较 治疗前，两组凝血功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组FIB低于治疗前和对照组(P<0.05)。其余组内和组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组特发性肺间质纤维化患者的凝血功能比较

注：观察组给予肺痿冲剂方，对照组给予安慰剂；PT为凝血酶原时间，APTT为活化部分凝血活酶时间，TT为凝血酶时间，FIB为纤维蛋白原；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.5安全性观察 在治疗过程中共出现轻度恶心、纳差等胃肠道症状患者3例，其中观察组2例、对照组1例，均短时间内好转，未影响治疗及观察研究。两组在治疗期间常规体检项目、常规检验、肝肾功能等指标均未出现明显异常。

3 讨论

中医认为，IPF可归于“肺痿”病范畴，是以正虚为本，瘀血痰浊互结为标的一种复杂难愈性疾病。《类证治裁》中记载“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。肺为相傅之官，助心行血，肺气虚则不能治理、调节心血的运行，推动血脉无力则血行滞涩，从而导致血瘀；肾气是生气之源，肾气虚则诸脏俱虚，金水相生，肾亏肺虚，不能纳气归元，推动无力则血脉瘀阻。因此，正气虚是发病的内在因素，而气行血行、气虚血瘀，发生肺纤维化时，由于久病正气虚，无力推动血液，而成瘀，即“元气即虚，必不能达于血管；血管无气，必停留而瘀”，因此虚、瘀贯穿肺纤维化始终。临床多见乏力、气短、动辄喘甚，口唇紫绀、爪甲紫暗、舌暗有瘀斑等气虚血瘀的表现。治疗应根据扶正祛邪、标本兼顾的原则，以补益肺肾、益气活血为主。

肺痿冲剂方中西洋参补肺气、滋肺阴、降肺火，山茱萸益气补肾，三七粉活血化瘀，以上共为主药，功能补益肺肾，益气活血；五味子酸敛止咳，麦冬养阴润肺，紫菀行气祛痰，白果止咳平喘，以上共为臣药，功能养阴清肺止咳；诸药共奏补益肺肾、益气活血、养阴清肺之效。本研究发现，肺痿冲剂方治疗后，IPF患者肺功能、中医证候积分、呼吸困难评分、6 min步行试验等各方面均取得显著效果。

大量临床研究表明，IPF患者血液存在高黏滞、高凝固状态[11-14]，比一般人群更容易形成血栓，且合并有更多的严重疾病，死亡风险也明显增高[15]。还有研究显示，IPF与血栓栓塞疾病关系密切，静脉血栓亦增加罹患IPF的风险，尤其是从未进行过抗凝治疗的患者风险更高[16-18]。基于这些研究结论，推测抗凝治疗或有益于IPF的治疗，但目前仍有较大争议。传统抗凝药物对血栓栓塞事件的疗效确切，但存在较大出血风险，并不能改善IPF的预后。目前新型抗凝药物的长期作用需进一步研究及证实。因此，2015年发表的IPF诊断及治疗国际性循证指南中指出，IPF患者抗凝治疗推荐意见仍为弱推荐[3]。近年来中医药治疗IPF日益受到重视，中华医学会呼吸病学会也将“试用中医药治疗”作为推荐治疗特发性肺纤维化方案的主要内容正式颁布实施[2]。基于IPF患者血液存在“瘀滞”状态，为中医药活血化瘀疗法提供了临床支持。

FIB含量增高能引起红细胞聚集、促进血小板活化而促使血栓形成，因此FIB可作为判断血栓前状态、气道进行性炎症及肺组织损伤的良好指标[16]。据现代药理研究证明，西洋参及三七所含的人参皂苷能防止血液凝集、促进纤维蛋白溶解，降低红细胞的聚集性，增加血液的流动性。李长田等[19]研究发现，西洋参和三七水总提物均能不同程度的延长血浆凝固时间，二者提取物的抗血小板活性、抗血栓活性和对血浆凝固时间的影响均有统计学意义。从本研究结果显示，肺痿冲剂方能改善凝血指标，提示肺痿冲剂方有可能降低IPF患者血栓栓塞事件的发生，改善IPF的预后，从而为IPF的抗凝治疗提供新的方法。