小剂量尿激酶联合低分子肝素防治伴高凝状态妇科肿瘤患者术后深静脉血栓形成的临床效果*

苏展 文俊杰 罗海全 李飞浪 魏国斌

(四川大学华西广安医院1.妇产科；2.心内科，四川 广安 638000)

恶性肿瘤患者一般伴高凝血状态，术后高发严重并发症之一为高凝状态导致的深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)，影响患者预后[1-2]。妇科恶性肿瘤常采用外科手术，可手术操作会损伤机体组织与血管壁，同时激活血小板，使得高凝血状态更加严重而致DVT形成，情况严重时可引起肺栓塞症状，危及生命[3-4]。因而及时发现妇科肿瘤患者高凝血状态，并积极采取防治措施，对改善其术后恢复非常重要。本文探究小剂量尿激酶联合低分子肝素防治伴高凝状态妇科肿瘤患者术后DVT形成的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2012年3月～2017年3月到我院接受手术治疗的140例伴高凝状态妇科肿瘤病例纳入研究，均为恶性肿瘤，按入院时间进行编号，并分为观察组(单号)与对照组(双号)各70例。入选标准： ①经病理学诊断发现为恶性肿瘤。②处于高凝血状态。③存在手术适应证，且均接受腹腔镜手术。④美国麻醉医师协会具体分级结果为I～II级[5]。⑤术前未给予放化疗。⑥具有清醒意识，知晓本次研究内容，自愿入组参与研究。⑦与伦理委员会制定的标准相符。⑧依从性好。排除标准：①对肝素药物或者抗血小板聚集相关药物存在过敏史[6]。②术前检查发现伴随血栓疾病。③伴随心肺肝肾功能障碍及精神类疾病。④合并严重心血管或者糖尿病。⑤近15d内接受影响凝血功能或血小板药物治疗。

对照组患者年龄35～70岁，平均(46.74±5.06)岁；体质量指数(BMI)(24.13±2.08)kg/cm2；肿瘤类型分布：12例宫颈癌，20例卵巢癌，38例子宫内膜癌。观察组患者年龄36～68岁，平均(45.91±4.83)岁；BMI(24.56±2.14)kg/cm2；肿瘤类型分布：16例宫颈癌，18例卵巢癌，36例子宫内膜癌。两组年龄、BMI及肿瘤类型分布情况比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 140例患者全部在腹腔镜下开展肿瘤切除手术，其中包含有淋巴结清扫术、双附件切除术与子宫切除术。对照组术后以腹部皮下注射方式给予低分子肝素(国药准字号：H20120345，生产厂家：德国 Pfizer S.A.)5000U，1 Times/d，连续用药7 d。观察组患者基于对照组治疗基础上另给予尿激酶(国药准字号：H10930112，生产单位：哈高科白天鹅药业集团有限公司)50万单位，将其加入生理盐水，采取静脉滴注方式给药，1 Times/d，连续用药7 d。

1.2.2 检测方法 以酶联免疫吸附法测定患者血清血管性假性血友病因子(ELISA Kit for Von Willebrand Factor，vWF)、抗凝血酶复合物(Thrombin-antithrombin，TAT)、抗凝血酶(antithrombin,AT)水平，试剂盒来自上海江莱生物科技有限公司。以全自动血凝仪(型号为ACL-7000)进行纤维蛋白原((fibrinogen，Fbg)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)与部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time，APTT)的测定，配套试剂来自贝克曼公司。利用血细胞分析仪(型号为Dx800)测定患者血小板聚集率。利用多普勒超声(型号为PL-6018II)进行血流速度检测。

1.3 观察指标 比较两组术后1 h、术后7 d凝血系统分子[Fbg、D-D、vWF、TAT、AT]水平、PT、APTT、血小板聚集率、下肢周径值及血流速度、并发症情况(皮下瘀斑、血尿、局部血肿等)、DVT发生率。

2 结果

2.1 两组患者术后各时间点凝血系统分子指标比较 术后1 h，两组Fbg、D-D、vWF、TAT、AT比较无显著差异(P>0.05)；术后7 d，观察组Fbg、D-D、vWF、TAT水平明显低于对照组(P<0.05)，AT明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者术后各时间点PT、APTT、血小板聚集率比较 术后1 h，两组PT、APTT、血小板聚集率比较无显著差异(P>0.05)；术后7 d，观察组PT、APTT明显长于对照组(P<0.05)，血小板聚集率明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者术后各时间点下肢周径值及血流速度比较 术后1 h，两组下肢周径值及血流速度比较无显著差异(P>0.05)；术后7 d，观察组下肢周径值与血流速度均明显优于对照组(P<0.05)，见表3。

表1 两组患者术后各时间点凝血系统分子指标比较±s)Table 1 Comparison of molecular markers of coagulation system at each time point after treatment

注：组内与术后1 h比较，①P<0.05；与对照组术后7 d比较，②P<0.05。

Table2ComparisonofPT,APTTandplateletaggregationratebetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

组别nPT(s)APTT(s)血小板聚集率(×10-2)观察组70 术后1h12.84±2.7624.16±4.0868.53±3.27 术后7d15.23±3.28①②31.74±4.86①②40.71±4.08①②对照组70 术后1h13.06±2.8124.09±4.1268.24±3.15 术后7d14.07±3.02①27.53±4.50①61.79±3.62①

注：组内与术后1 h比较，①P<0.05；与对照组术后7 d比较，②P<0.05。

2.4 两组患者并发症情况比较 观察组皮下瘀斑、血尿、局部血肿等并发症总发生率为1.43%显著低于对照组额10.00%(P<0.05)，观察组术后DVT发生率为0.00%显著低于对照组的5.71%(P<0.05)，见表4。

Table3Comparisonofperipheraldiameterandbloodflowvelocitybetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

组别n下肢周径值(cm)血流速度(m/s)观察组70 术后1h19.32±2.181.15±0.34 术后7d20.17±3.76②1.09±0.30②对照组70 术后1h19.46±2.251.20±0.41 术后7d23.05±2.68①0.96±0.17①

注：组内与术后1 h比较，①P<0.05；与对照组术后7 d比较，②P<0.05。

表4 两组患者并发症及DVT情况比较(n)Table 4 Comparison of complications between the two groups

注：与对照组比较，①P<0.05。

3 讨论

当前，临床涉及妇科肿瘤术后出现DVT的报道越来越多，患者会产生皮肤异常、肢体肿痛、局部皮肤发炎以及压痛等表现[7-8]。特别对于伴高凝状态妇科恶性肿瘤患者，其腹腔镜术后更易出现DVT，严重影响其日常生活质量。术后进行严密观察监护，并采取有效血栓防治措施，益于伴高凝状态妇科肿瘤患者术后恢复[9]。

普通肝素经过凝固处理，可以制作成为低分子肝素，其为长效抗血栓剂。与一般肝素相比，低分子肝素输注到人体后，可减小出血机率，并且治疗效果与实际生物利用率均更高，为防治静脉血栓首选药物[10-11]。低分子肝素抗凝过程中存在抗-Xa 活性，同时具有选择性，故其抗血栓作用与抗出血作用之间是相互独立的，使用更加安全，不仅能确保抗血栓效果，也可控制出血。此外，低分子肝素主要通过加快组织型纤维蛋白相关溶解酶激活物合成与释放而产生纤溶作用，在机体内皮细胞介导下激活血管内皮以及组织里面纤溶酶原，获得纤溶酶之后促进纤溶，同时可对血管内皮予以保护，强化抗血栓作用。尿激酶来自健康人尿，也可经人肾组织培养方式获得，属于酶蛋白[12-13]。尿激酶能够对纤维蛋白溶解系统产生作用，促使纤溶酶原裂解，从而获得纤溶酶，导致血栓溶解，并加快纤维蛋白原降解速度。尿激酶本身无法结合纤维蛋白，可以直接对血块表面分布的纤溶酶原产生作用，裂解纤溶酶原分子，形成纤溶酶，获得溶栓效果。此外，尿激酶还可抑制三磷酸腺苷酶(ADP)诱导产生的血小板聚集现象，获得预防血栓形成疗效，而小剂量尿激酶能降低内出血风险[14-15]。 本研究显示，观察组术后皮下瘀斑、血尿、局部血肿等并发症总发生率明显低于对照组，与上述观点一致。说明小剂量尿激酶可以减少伴高凝状态妇科恶性肿瘤患者术后内出血相关并发症的产生。

vWF可提高外缘性凝血系统之内血栓形成机率，属于内皮细胞功能变化与损伤程度主要指标。AT为小蛋白质分子，具有灭活凝血系统之中几种酶类的作用，是一种主要抗凝物，可以快速中和循环过程多余凝血因子，防止全身系统凝血现象产生[16-17]。TAT为凝血、抗凝血达到平衡状态形成的产物，其水平提升能将机体凝血、抗凝具体情况较早反映出来。Fbg可发挥凝血作用，一般来自肝脏，并且在凝血系统发挥着重要作用。而D-D为交联纤维蛋白经过降解之后产生的一种最终产物，如果机体D-D水平提升，则表示凝血-纤溶系统出现了异常[18-19]。本次研究显示，术后经过7 d治疗，观察组Fbg、D-D、vWF、TAT水平显著低于对照组，且AT较对照组更高，提示小剂量尿激酶联合低分子肝素可有效改善伴高凝状态妇科恶性肿瘤患者腹腔镜术后凝血-纤溶系统分子指标水平。医师可根据患者PT与APTT检测结果，评估其凝血功能，而血小板聚集率的减小，预示着血栓发生机率变低。本组研究显示，观察组PT、APTT较对照组明显延长，血小板聚集率亦显著低于对照组，与刘辉等[20]研究结论相符。说明小剂量尿激酶联合低分子肝素防治伴高凝状态妇科肿瘤患者术后DVT，可有效抑制血小板聚集，防止血栓向深静脉进一步蔓延。研究结果还显示，观察组下肢周径值与血流速度均明显优于对照组，提示小剂量尿激酶联合低分子肝素可阻碍患者血流速度的降低与下肢周径值的增加，改善患者术后高凝状态。观察组术后DVT发生率均显著低于对照组，提示本文防治方案的实施能降低伴高凝状态妇科恶性肿瘤患者术后DVT风险。

4 结论

小剂量尿激酶联合低分子肝素防治伴高凝状态妇科恶性肿瘤患者腹腔镜术后DVT，可有效改善其凝血-纤溶系统，优化下肢静脉周径值、血流及血小板聚集状态，降低术后并发症风险，对DVT形成有较好防治效果。