术前血小板/淋巴细胞计数比与卵巢癌满意肿瘤细胞减灭术的相关性分析*

唐英 徐凡 胡辉权李兰

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院妇产科,四川 南充 637000；2.川北医学院,四川 南充 637000)

卵巢癌(ovarian cancer，OC) 是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的疾病，且呈逐年上升趋势[1]。首次手术能否达成满意肿瘤细胞减灭与卵巢癌患者预后密切相关，决定着卵巢癌患者后续的治疗方案，根据NCCN指南，卵巢癌早期患者应行全面分期手术，卵巢癌晚期患者若能达成满意肿瘤细胞减灭术(ODS)，应行肿瘤细胞减灭术，若不能行ODS，则化疗共6个周期并评估间隔减瘤手术[2-4]。但目前并没有参考指标能预测卵巢癌ODS，手术具有盲目性，卵巢癌患者术后预测评估存在困难。有研究证实，系统性炎症反应的指标中，外周血血小板/淋巴细胞计数比(PLR)已被证实与卵巢癌等多种实体肿瘤的诊断、预后相关[5-6]，与ODS的相关性文章尚未见报道，本文旨在分析PLR与卵巢癌ODS的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料及纳入排出标准 回顾性收集2007年5月～2017年5月在川北医学院第二临床医学院228例初始为手术治疗的卵巢癌患者；年龄20～88岁，平均年龄50岁。纳入标准：①患者均由主任医师担任主刀，并行卵巢癌肿瘤细胞减灭术。②卵巢癌肿瘤细胞减灭术后接受以铂类药物为基础的2～8个周期辅助化疗。③卵巢癌肿瘤细胞减灭术后组织病理学诊断明确，组织病理学报告由两位病理科医师阅片、诊断。④卵巢癌满意肿瘤细胞减灭术(ODS)定义：筋膜外全子宫、双侧附件、盆腔和腹主动脉旁淋巴结、腹膜、阑尾、肉眼可见的肿瘤及其他可能存在转移肿瘤的器官均被切除，并且最大残余肿瘤直径≤1 cm[7-8]。⑤术前完善全血细胞、血清CA125等检测。 排除标准:① 围手术期死亡。②卵巢癌肿瘤细胞减灭术前已行放、化疗等抗肿瘤治疗。③合并其他肿瘤。④严重肝肾功能损害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病、近2周内感染性疾病。

1.2 方法 从病例资料获得并回顾性分析包括年龄、组织病理学类型、国际妇产科联盟(FIGO)手术病理分期，是否合并恶性腹水及腹膜后盆腔淋巴结转移，是否达成卵巢癌ODS，外周血血液参数如白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血清糖类抗原125(CA125)值等临床变量。根据外周血中性粒细胞、血小板/淋巴细胞计数比(PLR)、中性粒细胞/淋巴细胞计数比(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)，计算公式：PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。若同一受试者曾进行多次血常规检查，则选择卵巢癌肿瘤细胞减灭术前，未经任何治疗的最近一次血常规检查结果进行分析。卵巢癌组织病理学类型以卵巢癌肿瘤细胞减灭术后免疫组化检测结果为准。

1.3 随访方案 对所有受试者均于化疗结束后开始接受随访，随访形式包括院内门诊、住院方式、微信随访[8]。化疗结束后半年内，每1个月随访1次；化疗结束后1年内，每3个月随访1次；化疗结束后2～5年，每6个月随访1次；化疗结束5年后，每年随访1次，随访时间截至2017年5月31日[8]。随访内容包括：盆腔，腹部(肝、胆、胰、脾)超声检查及血清CA125水平检测，必要时进行相关部位的CT及MRI等检查，必要时进行相关部位的CT及MRI等检查[8]。总生存期(OS)定义为:卵巢癌肿瘤细胞减灭术后第1天至死亡或本研究设定的随访截止时间[8-9]。

1.4 统计学分析 采用 SPSS 19.0 版软件进行统计学处理。采用Ssize软件，确定满足本研究统计检验的最小样本量。采用成组设计t检验或卡方检验比较卵巢癌ODS和不满意肿瘤细胞减灭术(SODS)两组卵巢癌患者的临床病理特征。采用单因素和多因素二分类logistic回归分析影响卵巢癌ODS的独立因素。采用MedCalc 16.2医学统计软件绘制PLR预测卵巢癌ODS的受试者工作特征(ROC)曲线，并确定最佳临界值。采用Kaplan-Meier曲线分析法，对OC患者进行生存分析；采用对数秩检验(log-rank检验)比较高低PLR两组OC患者的OS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢癌患者的基本情况 浆液性癌156例，占总数的68.42%，为最常见的组织学病理类型；国际妇产科联盟(FIGO)分期 Ⅲ期119例，占总数的52.20%，为手术病理分期最常见的级别。收集患者外周血血常规指标及血清糖类抗原125(CA125)值，见表1。

2.2 卵巢癌患者的临床病理特征 本研究中ODS组为105例，占46.05%，SODS组为123例，占53.95%。将收集或计数得到的临床变量纳入以上两组进行临床分析，使用t检验比较计量资料、使用卡方检验比较计数资料，结果提示两组卵巢癌患者的恶性腹水、血清CA125、PLR、NLR、白细胞计数均有统计学意义(P<0.05)，而年龄、组织病理学类型、淋巴结转移、血红蛋白无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 228例卵巢癌患者的临床病例资料Table 1 Clinicopathological features of 228 patients with ovarian cancer

2.3 影响卵巢癌ODS的单、多因素分析 将卵巢癌ODS组和SODS组有统计学意义的变量纳入二分类logistic单、多因素分析。单因素结果显示，PLR、NLR、白细胞计数、恶性腹水、血清CA125与卵巢癌的ODS存在相关性(P<0.05)；多因素结果显示，PLR、血清CA125、恶性腹水与卵巢癌的ODS相关(P<0.05)，而白细胞计数、NLR与卵巢癌ODS无相关性(P>0.05)，见表3.

2.4 PLR预测卵巢癌满意肿瘤减灭术的受试者工作特征曲线分析 根据约登指数(Youden's index)最大原则，确定PLR预测卵巢癌ODS的最佳临界值为182,并据此将卵巢癌患者分高低PLR两组，其中高PLR组(PLR>182)卵巢癌患者103例，低(PLR≤182)卵巢癌患者125例。此时PLR预测卵巢癌ODS的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.752(95%CI：0.691～0.807，P<0.001)，灵敏度为79.05%，特异度为65.85%，见图 1。

表2 228例卵巢癌患者临床病理特征Table 2 Clinical data of 228 patients with ovarian cancer

表3 228例卵巢癌患者影响满意肿瘤细胞减灭的单、多因素分析Table 3 Single and multiple factors analysis of 228 cases of ovarian cancer patients with satisfactory cytoreductive effect

2.5 PLR对卵巢癌患者总生存期(OS)的预测作用 高PLR组和低PLR组卵巢癌患者的中位OS分别为39个月和70个月，二者比较，差异有统计学意义(2=31.387，P<0.0001)。两组卵巢癌患者OS曲线，见图2。

图1 PLR预测卵巢癌患者ODS的受试者工作特征曲线

Figure1PLRpredictionofreceiveroperatingcharacteristiccurveofODSinovariancancerpatients

注:Specificity为特异度，Sensitivity为灵敏度)

图2 PLR高低两组卵巢癌患者生存曲线比较

Figure2ComparisonofbirthcurvesbetweentwogroupsofPLRpatientswithovariancancer

3 讨论

3.1 PLR对卵巢癌ODS的临床预测价值 本研究提示PLR、血清CA125、恶性腹水对卵巢癌ODS有一定预测价值。PLR、血清CA125可在术前直接得到或计数得到，具有方便、可重复性强等优点，但PLR相对血清CA125价格更低；而恶性腹水在术前不能有效获得，不能在术前有效预测卵巢癌ODS。

在本次研究中，二分类logistic多因素分析PLR与卵巢癌ODS相关(β=-0.004，OR=0.996，95%CI：0.992～0.999，P=0.021，见表3)，这提示PLR值越高，卵巢癌达成ODS可能性越小；反之，PLR值越低，卵巢癌达成ODS可能性越大。本研究继续完善PLR预测卵巢癌ODS的ROC曲线，发现PLR取值为182，曲线下面积最大，为0.752，此时灵敏度和特异度分别为79.05%、65.85%。根据PLR预测卵巢癌ODS的最佳临界值182，本研究将卵巢癌患者分为高低PLR两组，并随访卵巢癌患者的总生存期，发现高、低PLR两组卵巢癌患者中位生存时间分别为39个月和70个月，二者比较，差异有统计学意义(P<0.001)。由此，本研究推测，PLR>182，卵巢癌ODS的可能性越小，病情相对较重，预后较差；PLR≤182，卵巢癌ODS的可能性越大，病情相对较轻，预后较好。

术前预测卵巢癌ODS有助于我们制定更好的临床治疗方案，能实现ODS的早期卵巢癌患者应行全面分期手术，经评估不能实现ODS的晚期卵巢癌患者可在获得明确的组织病理学诊断后行2-3个疗程化疗，待肿瘤病灶缩小后再行肿瘤细胞减灭术[3-4][10]。由此可见，术前能准确预测卵巢癌ODS，可避免卵巢癌手术的盲目性，减少手术并发症，减轻经济负担，高效评估预后。

3.2 PLR与卵巢癌ODS相关性的可能机制 越来越多的证据表明，由恶性细胞产生如白细胞介素-6(IL-6)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α等与癌症相关的炎症因子产生的炎症反应，如血小板的增多和淋巴细胞的减少，导致卵巢癌等实体肿瘤患者病情加重[11-14]，进而导致卵巢癌ODS可能性小。

增多的血小板不仅通过免疫逃逸促进肿瘤细胞在内皮生长，而且通过自然杀伤细胞抑制肿瘤细胞的溶解导致肿瘤细胞的不断增殖，还通过促进血管生成来支持原发肿瘤细胞的生长，促进肿瘤的转移和进展[15-18]，导致卵巢癌ODS可能性小。

淋巴细胞的是一个重要的抗肿瘤免疫因子，提供免疫监视和抑制癌症的重要作用[19]。卵巢癌等恶性肿瘤往往伴有外周血淋巴细胞减少，后者可能会导致肿瘤的较弱和不足的免疫反应，从而促进肿瘤的进展和转移[20]，导致ODS可能性小。

鉴于血小板、淋巴细胞等产生的炎症反应与卵巢癌的ODS可能存在一定联系，本研究探讨血小板与淋巴细胞计数的比值(PLR)与卵巢癌的ODS相关性的可能机制。PLR往往伴有淋巴细胞的相对减少和血小板的相对增多，可反应机体促肿瘤炎症反应和抗肿瘤免疫反应的平衡状态[21]：高值PLR往往代表血小板依赖性促肿瘤炎症反应占主导地位，预示卵巢癌恶性肿瘤细胞比较活跃，病情进展较快，卵巢癌达成ODS的可能性小，预后较差；低值PLR则提示卵巢癌患者淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫系统较活跃，预示卵巢癌患者病情进展较慢，卵巢癌达成ODS可能性大，预后较好。

3.3 本研究的优缺点 本研究的优点首先在于评估了PLR与卵巢癌ODS的关系，目前此方面的研究较少。其次，本研究具有易测量、成本低、重复性好等优点。 但本研究为单中心回顾性研究，存在样本量偏少、纳入的变量指标较少等缺点，但仍需多中心、前瞻性研究证实PLR对卵巢癌患者ODS的预测价值及具体参考值。同时，PLR是一种非特异性的炎症标志物，结果可能受炎症、免疫系统疾病、其他肿瘤等影响。

4 结论

本文资料显示，PLR可作为卵巢癌ODS的独立预测指标，还可与血清CA125、恶性腹水联合预测卵巢癌ODS，可为卵巢癌治疗方案的选择提供临床参考依据。