椎体成形术联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤椎体转移的临床研究*

黄磊 刘丽 程良 谭光根 罗文中 李波

(1.重庆市第六人民医院骨科，重庆 400060；2.重庆市第五人民医院肿瘤科，重庆 400062；3.南充市中医医院普外科，四川 南充 637000)

研究显示，骨转移是恶性肿瘤最常见的转移部位之一[1]，其中晚期乳腺癌约75%、晚期前列腺癌65%～75%以及晚期肺癌约40%在病程中出现骨转移[2]。脊柱转移又是恶性肿瘤骨转移最常见的部位，从而导致患者出现病理性骨折、椎体压缩、骨痛、高钙血症、脊髓压迫、截瘫等并发症，严重影响患者的生活质量和预后[3]。治疗恶性肿瘤椎体转移的目的是减轻骨痛、恢复功能、预防或避免骨相关事件(Skeletal Related Event，SRE)的发生。

PVP是一种微创技术，操作简单、创伤小，具有起效快、止痛效果满意等优点，已广泛用于恶性肿瘤的椎体转移[4]。双磷酸盐在临床上已成为治疗骨转移、缓解骨痛、降低血钙等的标准化药物[5]。本文观察分析了32例恶性肿瘤椎体转移患者行PVP联合双膦酸盐治疗与单纯双膦酸盐治疗的临床疗效。现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 病例来自2014年1月～2016年6月住院治疗符合恶性肿瘤椎体转移患者32例。女性15例、男性17例，年龄20～75岁，中位年龄58岁。其中肺癌12例、乳腺癌9例、前列腺癌5例、多发性骨髓瘤3例、肾癌2例、膀胱癌1例。病变椎体共43个：胸椎17个，腰椎26个。随访9～39个月(至2017年3月为止)，中位随访24月，无失访病例， 随访率100%。随机分为观察组17例，采用PVP联合双膦酸盐治疗；对照组15例，采用双膦酸盐治疗。入组标准：①所有患者经病理学检查明确诊断为恶性肿瘤，且至少2种影像学证实或者病理证实有椎体转移，所有患者均有不同程度的腰背部疼痛、影响患者的生活质量。②有明确的观察指标：疼痛和对患者生活质量的影响。③年龄20～75岁，预期生存期3个月以上。④ECOG评分0～2分。⑤能够接受PVP和双膦酸盐治疗。⑥治疗前血常规、肝肾功能、电解质、凝血象、心电图等基本正常。 排除标准：①不能耐受PVP或者双膦酸盐治疗者。②有严重合并症者。③有第2种原发肿瘤患者。剔除标准：①未按规定治疗以及失访的病例。②治疗期间接受其它影响疗效评价的病例。

两组患者在性别、年龄、病理类型、病变椎体部位等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较Table 1 Comparison of general information before treatment between the two groups

1.2 治疗方法 观察组17例患者采用PVP手术后再行双膦酸盐治疗。

1.2.1 手术治疗 患者取俯卧位，常规消毒铺巾，局部麻醉成功后在C型臂X线透视引导下确定穿刺点和穿刺角度，腰椎穿刺采用经椎弓根进针，而胸椎穿刺采用经椎弓根或者肋骨头与椎体的间隙进针，穿刺过程全程在透视引导下进行，以便及时调整穿刺针角度，顺利到达椎体病灶内。先注射造影剂3～5mL行椎体造影，观察椎体静脉回流情况；然后将调配好的骨水泥混匀后抽入注射器，在透视引导的情况下通过穿刺针缓慢将骨水泥注入病变椎体内，密切观察骨水泥分布情况，若出现骨水泥渗漏应立即停止注射，避免或者减少并发症发生。一般情况下，胸椎注入骨水泥的量约2.5～4.0mL，腰椎注入骨水泥的量约3.0～6.0mL。注射骨水泥期间应行心电监护和密切观察患者下肢感觉、运动神经变化情况。术后常规复查x线片或CT，了解骨水泥在椎体内的分布情况。

1.2.2 双膦酸盐治疗 观察组患者在PVP后予帕米膦酸二钠90mg加入0.9%NS500ml中静脉滴注4～6h或者唑来膦酸4mg加入0.9%NS100ml中静脉滴注1/4～1/2h，上述2种药物均为21～28天重复给药1次。用药前后观察患者的肝肾功、电解质、有无发热等情况。(帕米膦酸二钠15mg/支，国药准字H19980200，深圳海王药业有限公司；唑来膦酸4mg/支，国药准字H20041346，正大天晴药业集团股份有限公司)。对照组患者仅采用双膦酸盐治疗；双膦酸盐的使用方法同观察组。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 疼痛缓解程度的评估 治疗后患者疼痛缓解程度分为6级[6]，0级：疼痛无缓解；Ⅰ级：疼痛减轻小于25%；Ⅱ级：疼痛减轻在25%～50%，止痛药量减少；Ⅲ级：疼痛减轻5l%～75%， 止痛药量降低一个阶梯；Ⅳ级：疼痛减轻76%～90%，止痛药量降低二个阶梯或停用；Ⅴ级：疼痛完全缓解，停用止痛药。术后24小时、1周、1、 3、 6、12和24个月随访，进行疼痛缓解程度的评估，疼痛缓解程度Ⅳ、Ⅴ级为优，Ⅲ级为良，Ⅱ级为有效，Ⅰ级、0级则为无效。

1.3.2 患者生活质量的评估 采用日常生活自理能力(activity of daily life，ADL)[7]量表对患者治疗后各时段进行生活质量的评估。

1.3.3 生存率 生存时间按月计算，自开始治疗日至患者死亡或末次随访时间为生存期限。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，两组计数资料比较采用2检验，采用Log-rank检验进行生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 32例患者均按规定完成治疗，所有患者均可进行疗效评价，治疗后按照疼痛缓解程度标准和ADL量表对两组患者进行评估。观察组与对照组24小时、1周、1个月和3个月优良率、有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组与对照组6个月、12个月和24个月优良率、有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组与对照组24小时、1周、1个月、3个月和6个月生活质量改善情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组与对照组12个月和24个月生活质量改善情况比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2～5。

2.2 生存率 自患者治疗开始之日起至患者死亡或末次随访时间为生存期限，观察组6个月、12个月生存率均为100%、24个月生存率为94.1%(16/17)，对照组6个月生存率为80.0%(12/15)、12个月生存率为80.0%(12/15)、24个月生存率为53.3%(8/15)。两组6个月、12个月生存率比较差异无统计学意义，两组24个月生存率比较差异有统计学意义，见表6。

表2 两组患者治疗后疼痛缓解情况比较Table 2 Comparison of relief of pain after treatment between the two groups

表3 两组患者治疗后疼痛缓解的优良率比较Table 3 Comparison of excellent rate of pain relief after treatment between the two groups

表4 两组患者治疗后疼痛缓解的有效率比较Table 4 Comparison of effective rate of pain relief after treatment between the two groups

表5 两组患者治疗后生活质量改善情况比较Table 5 Comparison of improvement of quality of life after treatment between the two groups

表6两组患者治疗后生存率比较

Table6Comparisonofsurvivalrateaftertreatmentbetweenthetwogroups

随访时间生存死亡2P6个月 观察组1701.767 0.184 对照组12312个月 观察组1701.767 0.184 对照组12324个月 观察组1615.061 0.024 对照组87

3 讨论

恶性肿瘤椎体转移最常见于胸腰椎，病变椎体内肿瘤细胞产生破骨细胞刺激因子，导致破骨细胞活性增加，骨质破坏严重时临床上导致病理性骨折、腰背部剧烈疼痛，甚至患者出现神经功能障碍，患者日常生活受到极大的影响[8]，有研究报道骨并发症也可缩短患者的生存期[9]。椎体转移性肿瘤治疗方式的选择主要依赖于原发肿瘤的组织学类型、患者治疗前神经功能情况、病灶累及椎体的数目、患者的一般情况以及疼痛程度等[10]。临床上对于恶性肿瘤椎体转移的主要治疗手段包括放射治疗、化疗、姑息性手术等，但疗效不尽如人意，不能解决因肿瘤浸润而导致的椎体不稳[11]。且对于椎体跳跃性转移癌和患者一般情况较差者，传统外科手术不仅手术难度大、创伤大及并发症高，而且术后恢复时间长，从而影响原发肿瘤综合治疗时机的选择[12]。有临床研究显示[13]，对于恶性肿瘤骨转移患者单用化疗，骨转移病灶疗效和骨痛缓解情况均不尽如人意，这也迫使临床医生不断寻找新的治疗手段，让更多的患者获益。对于椎体转移性肿瘤，目前临床上单一选用某种治疗手段是不可能达到最佳治疗效果的[14]，这也正是本文研究的意义所在。PVP是利用在透视引导下经皮穿刺的方法将骨水泥直接注入到病变椎体内，骨水泥一方面可重建椎体形态、增加脊柱稳定性，同时利用骨水泥硬化过程中产生的热量和释放的化学物质特异性的杀灭肿瘤细胞以及破坏病变组织内的神经末梢，也起到了缓解疼痛的作用。近几年，PVP技术在临床上无论用于骨质疏松性椎体压缩骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)，还是恶性肿瘤椎体转移，使用频率均明显增加[15]，其优点为：微创、起效快、治疗时间段、费用低，大大的减轻了患者的痛苦和经济负担，临床值得推广。Yang ZZ等报道[16]，PVP在治疗椎体转移性肿瘤方面治疗反应好、生活质量明显改善，PVP是一种既简单、低损失、少并发症的治疗方式，又能缓解疼痛、降低椎体病理性压缩性骨折的发生率，同时还可改善椎体转移性肿瘤患者的生活质量。Gu YF等也报道[17]，PVP治疗31例椎体转移性肿瘤和恶性椎体压缩性骨折，在随访中发现23例患者疼痛完全缓解、6例患者疼痛减轻、2例患者疼痛无改善，疼痛缓解率达94%，且在治疗后1周、1个月、3个月、6个月及12个月的随访中患者疼痛缓解理想，功能恢复好，是一种安全、有效的治疗方法。本研究显示观察组17例恶性肿瘤椎体转移患者全部顺利完成PVP治疗、且疗效满意，在之后的随访中无明显并发症发生。但是，在临床应用中还是需严格把握适应症、严格术前严格评估及详细沟通，尤其对于肿瘤组织已破坏椎体、侵入椎管压迫神经根者需谨慎使用[15]。

双膦酸盐的主要作用机制是抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而抑制破骨细胞的活性、诱导破骨细胞凋亡，还可以抑制肿瘤细胞释放的多种刺激因子如：基质金属蛋白酶MMPS、PTHrp、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的活性，抑制肿瘤细胞引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放、干扰骨的吸收过程以及骨溶解[18]；此外，在预防恶性肿瘤骨转移并发症方面双膦酸盐也具有重要的临床价值[19]。Silva O[20]研究显示双膦酸盐可促进骨重建以及因肿瘤治疗而导致的骨量减少，避免或者减少SRE的发生。陈巧慧报道[21]64例唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤骨转移的临床研究，其结果显示唑来膦酸联合化疗组骨痛缓解的有效率57.8%、病灶控制的有效率为42.3%、活动能力改善的总有效率为54.7%，均高于单用化疗组患者：骨痛缓解的有效率40.6%、病灶控制的有效率为25.0%、活动能力改善的总有效率为35.9%，2组对比差异有统计学意义(P<0.05)。石芳等研究也显示[18]，PVP联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤椎体转移，无论在治疗后骨痛缓解方面、还是骨痛复发率和患者生活质量改善方面，均显示了一定的优势。本研究也显示，患者行PVP联合双磷酸盐治疗后无论是疼痛缓解的优良率、有效率和生活质量改善情况均较高，且与上述文献报道稍高，可能与样本选择、样本量不多有关，需继续随访研究。

4 结论

本文资料显示，PVP联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤椎体转移疗效好，能有效减轻患者的骨痛、改善患者的生活质量，且PVP操作简单、安全，患者耐受性好，无溢漏和并发症，可在临床进一步推广应用。