不同剂量维生素D3对早产超低和极低出生体质量儿骨代谢指标的影响

杨婷婷，李珊

(徐州医科大学附属连云港市第一人民医院新生儿科，江苏 连云港 222002)

随着围产医学的发展和新生儿重症监护技术的提高，我国早产儿尤其是超/极低出生体质量儿(extremely/very low birth weight infant，ELBWI/VLBWI)的存活率逐年上升。如何提高早产儿的生存质量、防治早产相关并发症是新生儿科医生日益关注的问题，早产儿代谢性骨病[1](metabolic bone disease of prematurity，MBDP)便是其中之一。MBDP是指由于体内钙(Ca)、磷(P)代谢紊乱使骨矿物质沉积不足，导致骨小梁数量减少、骨皮质变薄等骨骼改变，近期损害可致骨折、佝偻病，影响肺功能，远期可损害骨健康，影响身高等生长发育指标。MBDP预防的意义大于治疗。除合理的肠内肠外营养支持、保证Ca、P供给外，口服补充维生素D3也是公认有效的措施[2]。本研究旨在比较分别补充维生素D3800IU·d-1和400 IU·d-1对ELBWI和VLBWI骨代谢指标的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年1月至2016年12月连云港市第一人民医院新生儿科收治的ELBWI和VLBWI 60例为研究对象。入选标准：(1)胎龄<37周；(2)出生体质量<1 500 g；(3)出生后24 h内入院。排除患先天性畸形、获得性消化道疾病、内分泌及代谢性疾病，住院时间<28 d，口服维生素D3不足14 d，曾使用类固醇激素、速尿、镇静剂者。60例患儿用随机数字表法分为高剂量组和低剂量组，每组30例。本研究经连云港市第一人民医院医学伦理委员会批准，患儿近亲属知情同意。

1.2方法60例患儿入院后参考2006年《中国新生儿营养支持临床应用指南》[3]和2010年《欧洲儿科胃肠肝病学与营养学会对早产儿肠内营养需求的建议》[4]给予肠内、肠外营养方案，均选择早产儿配方奶(雀巢特别能恩)尽早开始肠内营养，在出现喂养不耐受时暂停加奶或换部分水解蛋白奶粉(纽太特)，好转后再过渡至早产儿配方奶，逐步加奶至足量；同时配以静脉营养支持，酌情按需补充糖、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质及液体，在奶量热卡达80 kcal·kg-1·d-1时逐步减少肠外营养。两组患儿出生后10 d起在喂养耐受情况下口服补充维生素D滴剂(国药控股星鲨制药有限公司，生产批号12961011，每粒含维生素D3400 IU)，高剂量组800 IU·d-1，低剂量组400 IU·d-1，直至出生后28 d。当禁食时暂停服药。

1.3检测指标(1)出生后24 h内取桡动脉血检测血清Ca、P、碱性磷酸酶(AKP)值，将检测结果作为出生时水平；在出生后28 d再次取血复测上述指标；(2)出院前记录两组早产儿MBDP、宫外生长迟缓(EUGR)、支气管肺发育不良(BPD)等并发症发生情况。

2 结果

2.1两组患儿一般情况比较两组患儿的胎龄、出生体质量、性别、有无窒息、喂养不耐受、口服维生素D3天数等比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2两组血清骨代谢指标结果比较两组患儿在出生时血清Ca、P、AKP值比较均差异无统计学意义(P>0.05)，按两种剂量分别口服补充维生素D3后，在出生后28 d两组血清Ca、AKP值均呈升高趋势，P值呈降低趋势，低剂量组血清P值明显低于高剂量组(P<0.01)、AKP值高于高剂量组(P<0.01)，两组血清Ca值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3两组相关并发症比较高剂量组无MBDP发生，低剂量组有3例在出院前确诊为MBDP。两组EUGR、BPD发生率均较高。两组患儿MBDP、EUGR、BPD发生率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组患儿一般情况比较

表2 两组血清骨代谢指标结果比较

表3 两组相关并发症比较/例(%)

注：MBDP为早产儿代谢性骨病，EUGR为宫外生长迟缓，BPD为支气管肺发育不良

3 讨论

胎儿骨矿物质的积累80%来源于孕后期3个月，早产儿宫内Ca、P转运沉积和骨骼矿物化减少；早产儿尤其胎龄<32周者生后早期胃肠道结构和功能不成熟，可能需较长时间肠外营养支持，限制了全面营养包括Ca、P等骨矿物质的摄入；早产儿生后早期生长速度很快，骨骼大量破坏和重建需要更多骨矿物质，骨骼腔增长常快于骨矿物质沉积[5]。以上特点提示早产儿尤其ELBWI和VLBWI是MBDP的高危人群。Figueras等[6]对336例胎龄≤31周且出生体质量≤1 500 g的早产儿进行研究发现，MBDP的发病率达到17%，其与胎龄、出生体质量均呈负相关。国内尚未见大样本临床统计资料，可见早产儿骨代谢异常仍未得到足够的重视。对ELBWI和VLBWI来说，除合理肠内肠外营养，尽量保证每日Ca、P生理需要量外，维生素D3的供给显得尤为重要。维生素D3可发挥调节体内Ca、P代谢、促进骨矿化的作用[7-8]。Hitrova等[9]提出早产儿尤其VLBWI存在维生素D严重缺乏，故其可能需要补充更高剂量。对此各专业组织意见不同，2011年美国医学研究院建议补充维生素D(400～600)IU·d-1，美国内分泌学会建议400～1 000 IU·d-1[10]。欧洲对维生素D的摄入量要求很高，建议800～1 000 IU·d-1[11]。我国2014年拟定的《维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议》[12]推荐预防剂量为400～800 IU·d-1，早产儿、低出生体质量儿、双胎儿建议补充800～1 000 IU·d-1。

本研究比较了分别口服800 IU·d-1和400 IU·d-1这两种不同剂量维生素D3对ELBWI和VLBWI骨代谢血清学指标Ca、P、AKP的影响，结果显示，出生后28 d两组患儿血清AKP均增高，P降低，Ca反而增高。AKP是一种糖蛋白酶，早产儿体内90%的AKP来源于骨组织，能较好地反映骨代谢的情况。所有新生儿出生后2～3周AKP水平均会升高，如果矿物质供应不足则会持续升高，相反，提供适当的矿物质可减轻其升高的程度。血清P与骨骼矿物质密度相关，P降低提示存在骨质减少的危险。当血清Ca水平较低时，甲状旁腺激素和1,25羟基维生素D3可通过骨Ca的动员和释放来维持Ca正常，血Ca升高还可见于低P血症。故本研究中血P降低与血Ca增高同时存在并不矛盾。Abdallah等[13]报道，AKP>500 U·L-1是早产儿骨质减少的早期生物标志，灵敏度高达100%，特异度为80.77%。Lee等[14]对70例ELBWI的研究发现，AKP和P与骨密度具有较好的相关性，提示血P降低、AKP增高对判断骨代谢异常的重要意义。本研究还显示，在出生后28 d，低剂量组较高剂量组血清P明显降低，AKP明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间血Ca比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示低剂量组骨质减少更严重，骨骼矿化不足，高剂量组可明显改善ELBWI和VLBWI的骨代谢异常。李雪琴等[15]回顾分析了15例MBD患儿在生后4周时血清骨代谢指标变化，其趋势与本研究一致。Natarajan等[16]报道，补充维生素D3800 IU·d-1可以降低早产儿在校正胎龄40周和3月龄时维生素D缺乏症的患病率。

本研究显示，至出院时两组早产相关并发症MBDP、EUGR、BPD的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中MBDP的发生率较国外报道[6]低，考虑与纳入研究的患儿平均出生体质量、胎龄偏大、出生后10 d起即以至少400 IU·d-1补充维生素D3等因素有关。我们发现，对于早产儿奶喂养且顺利达到全肠内营养的ELBWI和VLBWI来说，Ca、P的补充能够分别达到胎儿期[120～140 mg·kg-1·d-1和60～90 mg·kg-1·d-1]E的沉积速度，为什么还有那么多早产儿出现骨代谢异常呢？考虑与肠外营养及纽太特等特殊奶粉喂养期间Ca、P摄入不足，配方奶中Ca、P吸收率较低，维生素D不足，合并窒息、胆汁淤积、重症感染、应用激素或利尿剂等影响Ca、P代谢因素有关。值得注意的是，高剂量组无MBDP发生，低剂量组有3例(10%)在出院前诊断为MBDP。美国儿科学会亦建议，如果代谢性骨病筛查不正常应该增加补充维生素D剂量[17]，故高剂量维生素D供给是否有预防MBDP的作用尚需扩大样本量进一步研究。两组EUGR和BPD的发病率均较高，高剂量维生素D组未显现优势。但有报道，出生早期骨质沉积和矿化被限制可导致依赖机械通气时间延长、儿童期生长速度减慢及身材矮小[18]，提示骨代谢异常可能影响肺功能及远期的生长发育。

综上所述，口服补充维生素D3800 IU·d-1与400 IU·d-1相比可明显改善ELBWI和VLBWI生后早期骨代谢指标异常，值得临床推广应用。