探索：沙利度胺用于抗肿瘤

孙若易　刘建平

目前公认的恶性肿瘤一大特点是有持续的血管生成，即肿瘤新生血管。肿瘤新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，且因该血管存在结构缺陷，易发生渗漏，使肿瘤细胞可轻易穿透到血管内进入血流形成转移。沙利度胺能显著降低血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，进而减少新生血管的生成，抑制肿瘤进展。沙利度胺还可通过调节免疫细胞功能、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制与肿瘤相关细胞因子的活性来达到抗肿瘤、抑制肿瘤转移的作用。

沙利度胺的“曾经”

1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰公司开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（孕吐等反应），1957年10月“反应停”（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，“反应停”风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向美国食品和药物管理局提出上市销售的申请。当时刚到美国食品和藥物管理局任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。

正当双方争论时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报道“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，肢体短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8 000余名海豹肢症的婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，而大鼠体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起大鼠畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前3个月），即婴儿四肢形成的时期。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。

“反应停事件”是药物史上的悲剧，因服用“反应停”而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8 000人，还导致大约5 000～7 000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为美国食品和药物管理局尤其是负责对“反应停”审评的凯尔西医生的坚持而免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为“反应停”，公众要求国会加强立法。1962年10月10日，国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。美国食品和药物管理局由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。

沙利度胺的“现在”

后来，沙利度胺被发现对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。1998年，沙利度胺通过了美国食品和药物管理局审查并推荐应用于麻风结节性红斑的治疗。科学家们在对其致畸作用的研究中发现，它可以抑制血管生长因子表达，阻断新生血管生成，从而产生抗肿瘤的作用。在2006年，美国食品和药物管理局又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤。

在中国，沙利度胺也得到了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞病。

沙利度胺抗肿瘤的临床应用

沙利度胺作为抗肿瘤的辅助治疗药物目前在我国已应用于多种恶性肿瘤的治疗中。与化疗药物联合使用，在发挥其镇静止吐作用的同时，可以提高化疗的效果，辅助抑制肿瘤生长、转移。沙利度胺应用最广泛的当属恶性血液病了，如多发性骨髓瘤、急性白血病等，也是最早被批准的用法，沙利度胺与多发性骨髓瘤的部分化疗药物具有协同作用，能提高肿瘤的缓解率，延长患者的生存期，且治疗期间出现的不良反应轻微。

在治疗肝癌的应用中，可显著增加肝癌组织的坏死，还可降低肺转移率；对于不能手术的肝癌采用肝动脉化疗栓塞术治疗联合沙利度胺应用，可弥补单纯栓塞化疗之不足，巩固效果，延缓复发转移。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌应用中，沙利度胺可以延长患者的中位生存期。在前列腺癌应用中，大部分患者的前列腺癌特异抗原水平出现明显下降。还可以应用于恶性黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌的辅助治疗，具有一定疗效。

沙利度胺衍生物抗肿瘤应用

近年来，科学家们为了增强其免疫调节功能和抗癌活性、减少毒副作用，以沙利度胺为基础，合成了如来那度胺、泊马度胺等衍生物，来那度胺已成为全球治疗多发性骨髓瘤第一位药物，但价格太过昂贵，让大部分患者负担不起。也从侧面证明了作为研究基础的沙利度胺自身的抗肿瘤作用。

沙利度胺在多发性骨髓瘤特别是难治性或复发性多发性骨髓瘤方面的临床疗效是确切的，副作用相对于大剂量化疗、骨髓移植的小，且使用方便、费用小，无严重的毒副作用。可以单药使用，更常见联合用药。可以用于初治患者，更可用于复发、难治患者。可用于诱导缓解，更重要的是用于减少复发、维持缓解、巩固疗效。

沙利度胺作为一个有60余年历史的“老药”，虽一度因致畸副作用禁用于临床，但随着近20年的深入研究，更多更科学的用法逐步被人们所发现，其抗血管生成、调节免疫、诱导细胞凋亡功能确切，且价格亲民，可在医师指导下作为许多肿瘤的辅助治疗药物，获得更好疗效。但要注意，沙利度胺常见的不良反应包括乏力、皮疹和嗜睡等，潜在的严重不良反应为深静脉血栓，禁用于孕妇、哺乳期妇女及儿童。

（刘建平主任每周一上午在浦建路临沂北路仁济医院东院9号楼三楼有特需门诊，周二上午在江月路2000号仁济医院南院有专家门诊，周四上午在山东中路145号仁济医院西院4号楼四楼有特需门诊）