基于健康的暴露限度(HBELs)的确定方法

邵 伟，杨祥龙，黄京山

(瑞阳制药有限公司，山东 淄博 256100)

在共用生产设施上生产不同药品时，会有潜在的交叉污染的风险。在药品生产过程中，偶然的交叉污染可能来自于未加控制的一些物质的释放，比如来自于原料、其他起始物料、其他同时生产的产品、以及设备残留及操作人员工作服残留的粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质和有机体。

根据预知的风险，某些级别的药品要求专用的或隔离的生产设施，包括：“某些抗生素、某些激素、某些细胞毒性和高活性药物”，基于这些信息，生产商很难辨别这些特定类别产品之中单个产品的不同。

清洁是一种降低风险的措施，清洁验证研究中残留限度被广泛应用于制药行业，为了建立残留限度采用多种方法，且通常没有考虑现有的药理学和毒理学数据，因此，需要一种确保所有类别药品进行合理风险辨识和支持风险降低措施的更加科学的解决方案。

针对该现状，欧洲药品管理局(EMA)发布了用于在共用设施生产不同药品风险识别的基于健康的暴露限度的设定的指南文件及问答。该指南推荐了一种方法，用于审阅和评价单个药物活性成分的药理学和毒理学数据，从而使确定的阈值水平符合GMP指南，这些阈值水平可以作为风险识别的工具，也可以用来证明清洁验证中的残留限度。

本文在参考欧洲药品管理局(EMA)研讨会(2017年7月在伦敦举行)相关专家报告的基础上，总结了计算基于健康的暴露限度(HBELs)所需数据的网络资源，并整理了一些药品HBELs的计算实例，以期给广大的制药工作者提供方便，从而提高药企多产品共线生产的风险辨识水平。

1 基于健康的暴露限度的确定程序

欧洲药品管理局指南文件(用于在共用设施生产不同药品风险识别的基于健康的暴露限度的设定)提出的基于健康的药物暴露限度(HBELs)的确定程序是以ICH Q3C(R4)附录3 杂质：溶剂残留指南 和 VICH GL 18 附录3 新兽药、原料药和辅料中溶剂残留(修订)中描述的“每日允许暴露限度(PDE)”的方法为基础的。

如果有充分和科学合理的理由，使用其他方法来确定基于健康的暴露限度也是可以接受的。

2 确定基于健康的暴露限度所需数据的来源

2.1 官方公开的药理毒理数据

欧盟药品综述信息SmPC 第5.2和5.3节中包含临床和临床前药代动力学和药理学数据以及与人体相关的毒理学数据。

美国药品说明书PI第12和13节中包含临床药理学和临床前毒理学数据。

2.2 其他公开信息

美国国立卫生研究院Toxnet(https://toxnet.nlm.nih.gov/)；

美国环保局ToxRefDB(https://www.epa.gov/aboutepa/about-national-center-computational-toxicology-ncct)；

欧洲化学品管理署ECHA(https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/registered-substances)；

世界卫生组织WHO、美国职业安全与卫生管理局OSHA等权威部门发布的职业暴露限度(OELs)。

3 基于健康的暴露限度的计算实例

3.1 由毒理学数据计算HBELs的公式

考虑剩余不确定性，例如，在缺少毒性研究数据的情况下，可以考虑使用额外校正因子；PDE计算中使用的校正因子见表1。

表1 PDE计算中使用的校正因子

3.2 他克莫司PDE的计算

他克莫司在兔子中的最低有毒剂量(LOAEL)为0.32 mg/kg/d(Toxnet HSDB)，F1=2.5(兔子)，F2=10，F3=1，F4=10(致畸效应)，F5=10(使用最低有毒剂量LOAEL)。

3.3 碳酸锂PDE的计算

碳酸锂在老鼠中的无明显损伤剂量(NOAEL)为45 mg/kg/d(ECHA)，F1=5(大鼠)，F2=10，F3=1，F4=1，F5=1(NOAEL)，鉴于有限的动物数据，考虑剩余不确定性，建议使用一个最大为10的额外修正因子。