慢性乙型肝炎患者临床和肝组织病理学特点及影响肝纤维化因素分析*

郑珍川，许夕海

本研究分析了250例CHB患者的临床资料，比较了血清HBeAg阴性与阳性CHB患者临床和肝组织病理学表现之间的差异，并分析了影响肝纤维化发生的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月～2016年3月在我院感染病科收治的CHB患者250例，诊断符合2015年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其中血清HBeAg阳性90例（男性64例，年龄为35.41±10.22岁，女性26例，年龄为31.08±9.85岁），血清HBeAg阴性160例（男性122例，年龄为43.67±10.43岁，女性38例，年龄为45.05±12.34岁）。排除标准：（1）合并其他肝炎病毒感染者；（2）脂肪肝、酒精性肝炎和肝癌患者；（3）半年内接受过抗病毒和免疫抑制剂治疗的患者。本研究项目已经通过安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会的审查和批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 Fibroscan检查 使用无锡海斯凯尔医学技术有限公司生产的超声诊断仪（FibroTouch-B）检查，选择右侧腋前线至右侧腋中线第7、8、9肋间，连续成功检测≥10次，以肝硬度值（stiffness）表示，单位为kPa。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件行资料整理和分析，计数资料以率表示，采用x2检验；计量资料以±s表示，采用独立样本t检验。应用多因素Logistic回归模型分析影响CHB患者发生明显肝纤维化的独立危险因素。所有统计学分析采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CHB患者肝组织病理学特点比较 在显微镜下观察，HBeAg阴性CHB患者肝细胞广泛气球样变伴瘀胆，汇管区轻-中度扩大，中等量炎细胞浸润，纤维组织增生，局部呈假小叶形成趋势，病理学诊断为G1-2S2-3；HBeAg阳性CHB患者肝细胞呈广泛而显著水肿变性，汇管区明显扩大，中-多量炎细胞浸润，纤维组织明显增生，局部分隔肝小叶呈假小叶形成趋势，似见个别假小叶形成，病理学诊断为G2S3-4伴早期肝硬化趋势（图1）。

图1 肝组织学表现（HE，100×）

2.2 两组CHB患者临床特点比较 血清HBeAg阴性组年龄≥40岁者比例大于HBeAg阳性者（P<0.05）；HBeAg阴性组患者血清 HBVDNA≥1×105copies/ml者所占比例较高（P<0.05）；HBeAg阴性组患者血清ALT和AST水平显著低于HBeAg阳性组（P<0.05，表1）。

表1 血清HBeAg阴性与阳性CHB患者基线临床资料【%，（±s）】比较

表1 血清HBeAg阴性与阳性CHB患者基线临床资料【%，（±s）】比较

HBeAg阳性（n=90） HBeAg阴性（n=160） t/x P性别 男 64（71.1） 122（76.2） 0.80 0.372女26（28.9） 38（23.8）年龄（岁） ＜40 61（67.8） 53（33.1） 27.88 <0.001≥40 29（32.2） 107（66.9）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 5（5.6） 53（33.1） 24.57 <0.001≥1×105 85（94.4） 107（66.9）ALT（U/L） 85.2±81.3 49.6 ±44.4 4.47 <0.001 ALB（g/L） 42.3±5.1 43.1±4.3 -1.43 0.156 TBIL（μmol/L） 14.9±7.0 16.0±14.5 -0.64 0.524 AST（U/L） 52.9±43.3 37.4±29.0 3.39 0.001 GGT（U/L） 54.0±59.2 40.0±79.5 1.46 0.147 PTA（%） 94.3±14.8 97.0±14.5 -1.40 0.163 Stiffness（kPa） 11.3±10.9 8.9±9.0 1.83 0.068

2.3 两组CHB患者肝组织炎症分级和纤维化分期比较 血清HBeAg阴性组患者与阳性患者肝组织炎症分级和纤维化分期总体分布差异无统计学意义（P>0.05，表2）。

2.4 不同肝纤维化分期患者临床特征分布情况 明显纤维化组血清高水平HBV DNA者所占比例较高（P<0.05）；明显纤维化患者血清 ALT、AST、GGT 和Stiffness水平显著高于非明显纤维化组（P<0.05），而ALB和PTA水平显著低于非明显纤维化组（P<0.05，表3）。

表2 血清HBeAg阴性与阳性CHB患者肝组织炎症分级和纤维化分期 [n(%)]比较

2.5 影响CHB患者发生明显肝纤维化的多因素Logistic分析 将单因素分析中有意义的自变量纳入多因素Logistic回归分析，采用向前似然比法，引入变量标准为ɑλ＝0.05，剔除标准为α出＝0.10。以CHB患者是否存在明显纤维化（无明显纤维化=0，明显纤维化=1）为因变量，结果显示，年龄≥40岁、HBV DNA水平高、PTA低和Stiffness水平高为CHB患者存在明显肝纤维化的独立危险因素（表4）。

表3 不同肝纤维化分期患者临床特征分布情况【%，（±s）】比较

非明显纤维化（n=83） 明显纤维化（n=167） t/x2 P性别 男 61（73.5） 122（76.2） 0.05 0.817女22（26.5） 38（23.8）年龄（岁） ＜40 45（54.2） 69（41.3） 3.72 0.054≥40 38（45.8） 98（58.7）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 29（34.9） 29（17.4） 9.61 0.002≥1×105 54（65.1） 138（82.6）HBeAg 阴性 55（66.3） 105（62.9） 0.28 0.599阳性 28（33.7） 62（37.1）ALT（U/L） 49.0±42.6 69.1±69.6 -2.41 0.017 ALB（g/L） 43.8±4.1 42.3±4.8 2.37 0.018 TBIL（μmol/L） 13.7±8.2 16.5±13.9 -1.66 0.097 AST（U/L） 32.9±29.4 48.0±37.3 -3.21 0.002 GGT（U/L） 29.3±24.8 52.9±86.6 -2.43 0.016 PTA（%） 102.9±13.7 92.5±13.8 5.61 <0.001 Stiffness（kPa） 6.5±4.8 11.4±11.1 -3.90 <0.001

3 讨论

相关研究表明HBV DNA定量可作为诊断和治疗慢性乙型肝炎一项重要指标[2-6]。在本组CHB患者中，HBV DNA水平≥1×105copies/ml的患者在HBeAg阳性组所占比例较高。在HBV DNA定量方面，有研究认为HBeAg阳性CHB患者HBV复制水平较HBeAg阴性CHB患者高[7-10]。本研究HBeAg阳性组HBV DNA定量≥1×105copies/ml的比例明显较HBeAg阴性组高，可能与HBeAg存在时能引起免疫耐受，使HBV逃避了机体自身的免疫清除，但是随着血清HBeAg的消失，肝细胞内HBV复制会不断增加，可造成血清HBsAg水平升高，再次引起机体免疫反应，引导更多的细胞毒性T细胞进入肝组织对已感染的肝细胞进行攻击，导致肝损害加重[11-15]。

进一步分析肝组织纤维化与年龄、ALT、AST水平和HBV DNA定量之间的关系发现，167例明显纤维化组血清高HBV DNA载量患者所占比例较高，这一研究结果与国内外的相关研究报道相同[16-18]。有研究认为CHB患者肝组织纤维化分期与HBV DNA水平呈正相关，并据此推测HBV DNA高水平复制可反映明显的肝组织纤维化[17]。但同时也有研究结果认为HBeAg阴性CHB患者纤维化分期与HBV DNA水平无关[19，20]。本研究单因素分析发现明显纤维化患者血清ALT、AST、GGT和Stiffness水平高于非明显纤维化组，与同类研究结果相似。有研究表明慢性乙型肝炎患者血清ALT水平超过正常值上限时，其水平与肝纤维化进展程度呈正相关[19]。同时，我们还发现在HBeAg阴性组ALT水平与HBV DNA定量呈正相关。经过多因素Logistic回归分析结果表明，年龄≥40岁、HBV DNA水平高、PTA水平低和肝脏Stiffness水平高为CHB患者存在明显肝纤维化的独立危险因素。在Fibroscan检测的肝脏硬度值方面，有研究显示[13]硬度值随着肝纤维化程度的加重而升高，并能够较好地将不同程度的肝纤维化加以区分，提示Fibroscan检测在诊断肝纤维化分期方面与肝脏穿刺病理学活检行肝纤维化分期有较好的一致性，在部分不适宜行肝脏穿刺的患者可以采用无创的Fibroscan检测替代肝脏穿刺活检。