儿童膀胱直肠功能障碍的治疗进展

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(上海交通大学附属第一人民医院松江分院，上海 201600)

儿童膀胱直肠功能障碍(bladder and bowel dysfunction，BBD)是指解剖及神经系统正常的儿童出现的同时合并排尿、排便异常的一种疾病。排便异常表现为便秘，伴或不伴大便失禁。排尿异常表现为：尿急、尿频、尿失禁、排尿次数减少、排尿困难、遗尿、漏尿等。临床上一部分尿急、尿失禁患儿往往合并便秘，或者便秘患儿治愈后其泌尿道感染(urinary tract infection，UTIs)亦自愈，膀胱与直肠功能的相关性由此引起重视。此前，国内外对该综合征描述不统一，如膀胱直肠综合征(bladder and bowel syndrome)，排泄功能障碍综合征(excretory dysfunction syndrome，dysfunctional elimination syndrome)等。2013年国际儿童尿控协会(International Children’s Continence Society, ICCS)将该综合征命名为膀胱直肠功能障碍[1]。

通过病史、体格检查、排尿排便日记结合尿常规、尿培养、泌尿系B超等常规检查，可初步诊断BBD[2]。对于复杂病例或难治性病例，需进一步检查，如行为评估了解有无合并多动症或自闭症，腹部X线检查发现隐匿性脊柱裂，排泄性尿道造影(VCUG)排除膀胱输尿管返流(vesicoureteral reflux，VUR)，脊柱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查(小于6个月查脊柱超声)排除脊髓栓系及其他神经系统疾病等。

BBD治疗包括：排尿排便管理、药物治疗、神经刺激疗法、肌注肉毒素、手术治疗等。BBD诊断治疗流程图见表1。本文现综述儿童BBD的主要治疗方式。

注：LUTS为下尿路症状；OAB为膀胱过度活跃症；UB为膀胱功能低下症。

图1 BBD诊治流程图

Fig.1 Flow chart of diagnosis and management of BBD

1排尿排便管理

排尿排便管理是BBD的最重要的治疗手段[2]。排尿管理是指非药物、手术手段治疗下尿路症状(lower urinary symptoms,LUTS)，包括标准治疗和特殊干预。特殊干预包括各种盆底肌肉锻炼方法(生物反馈法)、神经刺激疗法、间断清洁导尿、心理辅导等。至少50%的BBD患儿仅仅通过排尿排便管理及便秘治疗可获得满意疗效。鉴于大多数患儿对排尿排便管理反应良好，建议在行尿流率等侵入性检查前，应先对患儿排尿排便训练至少3个月。

标准治疗(standard therapy)：①患儿父母(或监护人)的教育。教育内容应当包含：膀胱尿道解剖结构、动力学等基本的介绍，BBD的病因，正确的排便排尿姿势，行为纠正如定期排尿排便、避免憋尿憋便等。教育有助于患儿改变不良生活习惯，理解并学习盆底肌肉的锻炼方法。②补充足够水分。适当补充水分可以帮助膀胱排空，增加排尿次数。根据患儿年龄、体重的不同，推荐的液体摄入量也不同。一般建议患儿每次排泄后喝一杯水。③定时排泄。鼓励患儿在定时器的帮助下每2～3小时排泄一次。定时排泄建议在患儿觉醒的状态下进行。如：每2小时去小便，然后喝1杯水，记录排尿排便日记并打分。④避免咖啡因摄入。⑤便秘治疗。几乎所有LUTS患儿都合并有便秘，因此首先应治疗便秘，或同时治疗LUTS。增加食物纤维的摄入，适当饮水，应用大便软化剂。6个月以上儿童可用聚乙二醇。因为聚乙二醇可引起脱水和低血糖，婴幼儿应用有一定风险，婴幼儿可改用乳果糖。建议患儿饭后定时排便，每天两次，每次15～20分钟蹲坐马桶。

2生物反馈法

李维礼主编的《实用理疗学(第2版)》对生物反馈法(biofeedback)定义为：用专门的仪器，将人体的生理变化或动作转变为信息，再通过一定的程序将信息整合处理，作用于人体，达到治疗疾病的目的。1999年McKenna等人首次将生物反馈法用于排尿功能障碍(voiding dysfunction，VD)的儿童，证实通过特殊的电子游戏锻炼VD患儿盆底肌肉，可以显著改善尿失禁、便秘、大便失禁等症状，增强盆底肌肉收缩力，降低残余尿量。随后，越来越多的研究证实该方法有效。VD患儿膀胱不完全排空导致残余尿增加，细菌繁殖，因而泌尿系感染反复发生。规律的锻炼可以增加膀胱感受器的敏感性[3]。

生物反馈法的训练内容有三方面：①通过膀胱感受器的再训练及腹壁、盆底肌肉的放松锻炼，增加膀胱对尿充盈的感受敏感性。Ladi-Seyedian等[4]将50例膀胱功能低下症(underactive bladder，UB)患儿分为A组(生物反馈法+标准治疗组，n=25)和B组(标准治疗组，n=25)，随访1年。结果显示，生物反馈法+标准治疗组较标准治疗组患儿排尿次数明显增加[(6.6±1.6)次/天vs.(4.5±1.0)次/天，P<0.001]，残余尿量及排尿时间明显下降，最大尿液流速明显升高，提示生物反馈法可提高膀胱敏感性。②通过放松腹壁、盆底肌肉来下调膀胱出口阻力。VD患儿常有特殊的抑制排尿的动作(如交叉腿站立，男性患儿用手抓住阴茎，女性患儿下蹲用脚后跟抵住会阴部)，以抑制逼尿肌收缩，因此膀胱容量远远大于该年龄段的正常值，久而久之，膀胱收缩力逐渐减弱。通过生物反馈法，使患儿学习放松腹壁、盆底肌肉，而不需要增加腹腔压力来启动排尿。③增加盆底肌肉的收缩力。生物治疗仪输出低频电流刺激盆底肌肉，促使盆底肌肉规律协调收缩，同时抑制逼尿肌的不自主收缩[4-5]。

目前的研究多将生物反馈法应用于UB。UB指患儿逼尿肌收缩力受损，需要增加腹腔压力来完成排泄。常见表现有排尿次数减少(一般2～4次/日)，排尿费力，尿潴留，挤压腹壁启动、维持、完成排尿。该类患儿白天的首次排尿一般是放学后回到家里进行。生物反馈法同样适用于膀胱过度活跃症(overactive bladder，OAB)。OAB表现为尿急、尿频、尿失禁。Tugtepe等[6]将标准治疗无效的OAB患儿纳入研究，经过3个月的生物反馈治疗，患儿症状(尿频、尿急、尿路感染发生率)及排尿参数(包括最大尿流率、平均尿流率、排尿时间、残余尿量)均明显改善，且症状改善更为明显。该研究推测生物反馈让患儿直观地感受盆底肌在排尿过程中的活动，反复练习收缩和放松盆底肌，在练习收缩外括约肌的过程中，由于保护性反射及会阴逼尿肌抑制反射，引起逼尿肌松弛，从而改善OAB患儿尿频、尿急的症状。

生物反馈法治疗成人功能性便秘得到了广泛的研究[7-8]，一项涉及44名儿童的回顾性研究显示：生物反馈法可显著改善便秘症状，便秘解除有效率为86%，但肛门直肠压力参数没有显著改变[9]。生物反馈法是无创治疗方式，目的是锻炼盆底肌肉，类似的还有Kegel练习操。Kegel练习操对于低龄儿比较难以学习，适用于年长儿或青少年学习锻炼盆底肌肉的收缩与放松。

3神经电刺激

神经电刺激(electroneurostimulation，ENS)在成人BBD获得良好疗效，随后越来越多的应用于儿童，目前显示了良好的应用前景。

3.1神经电刺激的作用机制

神经病变时，电流刺激直接作用于神经肌肉，得到即刻效应；非神经病变或功能性病变时，电流刺激不会引起即刻效应，而是通过神经调节改变神经传递通路。ENS被证实可引起BBD患儿体内一系列化学改变：增强β-肾上腺素能活性(松弛膀胱逼尿肌)，减弱胆碱能活性，升高脑脊液中内啡肽、脑啡肽等，其他神经递质如5-羟色胺、γ-氨基丁酸、一氧化氮浓度亦有改变[10]。ENS对下尿路作用机制目前尚不明确。Goodwin等于1998年研究发现：ENS对下尿路的调节过程，大脑、脊髓上行通路及下行通路、膀胱扩约肌均参与其中。可能理论包括：①通过电刺激影响外周及中枢神经系统，重建神经兴奋与抑制的平衡；②给予重复刺激，下调膀胱反应性，抑制逼尿肌不自主收缩，促使逼尿肌快速收缩继而缓慢持久松弛；③兴奋盆腔骶神经传入，抑制盆神经传出，抑制膀胱逼尿肌收缩；④膀胱空虚时兴奋下腹部交感神经纤维，膀胱充盈时兴奋脊髓阴部神经元。ENS同样影响肠道神经传导。ENS通过调节肠道神经或相应脊髓平面反射通路，增强直肠敏感性，改善肠道压力及动力，治疗便秘或大便失禁。

3.2神经电刺激分类

ENS分为非侵入性和侵入性。非侵入性ENS临床应用更为广泛，有经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)、功能性神经电刺激(functional electrical nerve stimulation，FES)等；侵入性ENS有膀胱内神经电刺激(intravesical electrical stimulation，IVES)、经皮胫神经电刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)、骶神经调节(sacral neuromodulation，SNM)等。非侵入性ENS将刺激电极置于神经孔表皮处，作用于该神经支配区域。侵入性ENS将刺激电极置于膀胱或植入神经孔。值得特别提出的是PTNS，PTNS起源于中医，最早应用于成年女性OAB。PTNS取针灸针在内踝处进针至胫神经周围，通过针灸针将电流导入。

3.3神经电刺激临床应用

2001年Bower等最早将TENS应用于OAB患儿。Bower等于2001年发现，经过1个月的TENS治疗，73%的尿急或急迫性尿失禁得到改善，平均排尿量显著增加。TNES治疗OAB接受度高，依从性好，其副反应有不适感、复发等，暂未观察到严重副反应。一项针对儿童急迫性尿失禁的随机对照试验研究显示：TENS联合奥西布宁治疗优于奥西布宁单独治疗，其治疗反应概率更高(P<0.05)。同样，与单独使用TENS相比，联合治疗在减少每周遗尿天数(均数差为-2.28,CI：-4.06～-0.49)、降低尿失禁的严重程度(均数差为-3.11,CI：-5.98～-0.23)和减少每日排尿次数(均数差为-2.82,CI：-4.48～-1.17)方面效果更为显著。ENS治疗便秘、原发性遗尿、神经源性膀胱也被证实有效[11]。一项研究显示：SNS可减少严重便秘儿童对顺行灌肠的依赖，SNS治疗后1年内灌肠频次中位数从7次/周减少到1次/周(P<0.0001)[12]。Veiga等[13]则认为，TENS对 BBD患儿OAB和便秘症状的改善是平行发生的，并非先解除便秘后改善OAB症状，也并非先改善OAB症状后解除便秘。IVES临床治疗效果则存在争议。1992年Boone进行首个随机双盲安慰剂对照研究，将IVES治疗神经源性膀胱患儿，发现IVES组与安慰剂组比较尿动力学参数的改变没有统计学意义。一项回顾性研究显示：经IVES治疗后，逼尿肌过度活跃症患儿膀胱容量增加(P=0.019)，逼尿肌-括约肌功能失调患儿症状改善率为55.6%，而逼尿肌无收缩患儿其收缩力增加48%，膀胱容量无增加[14]。IVES疗效存在差异可能与治疗对象的选取有关。IVES对功能性病变疗效优于神经性病变。

4药物治疗

经过6个月的排尿排便管理联合生物反馈法，BBD症状无改善者，可考虑药物治疗。对于OAB患儿最重要的是抗胆碱能药物。抗胆碱能药物能缓解OAB患儿尿急、尿频、尿失禁引起的不适感。目前市面上有7种抗胆碱能药物：奥西布宁、托特罗定、索利那新、曲司氯铵、达非那新、丙哌维林、非索罗定。这些抗胆碱能药物可治疗成人逼尿肌过度活跃症。目前没有研究显示，这7种药物疗效有显著差异。奥西布宁作为M1、M2、M3受体拮抗剂，因为有液体配方，是目前唯一被美国FDA和加拿大卫生部批准的儿童用药[15]。近年来欧洲已开展索利那新Ⅲ期临床研究，证实了索利那新治疗儿童OAB的有效性和安全性[16]。抗胆碱能药物儿童常见不良反应：便秘、口干、恶心、视力障碍、头痛。此外，超过40%的OAB患儿对抗胆碱能药物无反应。选择性β3-肾上腺能受体激动剂如米拉贝隆，因作用机制不同，对儿童难治性OAB安全有效。对于儿童难治性OAB，单独应用抗胆碱能药物疗效欠佳时，推荐米拉贝隆作为索利那新的辅助用药。米拉贝隆副作用报道极少。在成人，米拉贝隆的副作用有高血压，但儿童的一项前瞻性研究未观察到高血压的副作用[17]。

选择性α受体阻滞剂，如多沙唑嗪，可以协助VD患儿放松外括约肌，也可协助OAB患儿排空膀胱，从而改善OAB患儿尿失禁、反复尿路感染、残余尿增加等症状[18]。选择性α受体阻滞剂联合抗胆碱能药物治疗OAB合并功能性膀胱出口梗阻。此外，丙咪嗪治疗难治性尿失禁患儿也显示了良好的应用前景[19]。

BBD合并VUR，尤其是反复发热的UTIs或肾实质畸形，需预防性使用抗生素。BBD合并VUR，推荐预防性使用抗生素4～6个月。经过排尿排便管理，UTIs仍反复发生，建议手术治疗VUR。BBD合并UTIs但不合并VUR，是否预防性使用抗生素，目前仍存在争议。BBD患儿存在恶性循环：持续性UTIs，痛苦的排尿排便，憋尿憋便。个性化药物治疗包括合理的抗生素使用，可打破该恶性循环，巩固疗效。

5肉毒素注射

BBD经过排尿排便管理、抗胆碱能药物、间断清洁导尿后仍疗效欠佳者，需要进行膀胱扩大术。膀胱肌注肉毒素作为微创治疗，可避免手术创伤。肉毒素注射(onabotulinumtoxin)最初用于治疗成人难治性逼尿肌过度活跃症(detrusor overactivity, DO)、膀胱间质炎、前列腺炎、良性前列腺增生等，现亦有临床试验治疗儿童逼尿肌过度活跃症和排尿功能障碍[20]

肉毒素通过裂解分子量25kDa的突触体相关蛋白，抑制神经肌肉接头处突触前囊泡中乙酰胆碱的释放，抑制膀胱逼尿肌收缩[21]。此外，肉毒素作用于感觉神经传导系统，减轻尿频症状。与胃肠道Caja1细胞功能类似，成纤维母细胞在膀胱尿道上皮下聚集，发挥感受器的功能。肉毒素对感觉神经调节可能发生在脊髓水平。对猪的背根神经节肌注肉毒杆菌毒素，可检测到P物质、谷氨酸、蛋白激酶C等神经递质水平的改变[22]。肌注平滑肌比横纹肌作用效果更久，但机制不明。

一项针对22名儿童的回顾性研究显示：难治性神经源性膀胱患儿抗胆碱能药物无效或不耐受，接受肉毒素300IU肌注后随访1年，首次注射后54%的患儿尿失禁得到改善，膀胱容量增加46%，最大逼尿肌压下降43%。首次注射后平均效应持续4.6个月，4例患儿接受了重复注射[23]。

目前，对于儿童肉毒素注射的剂量、方式、间隔时间仍有争议。现儿童剂量一般为5～12.5 IU/kg，于膀胱颈部注射。肉毒素效应持续6～9个月，有证据表明反复注射有长期效应[24]。肉毒素注射暂未发现全身性毒性反应，主要不良反应有泌尿系感染、血尿、少尿等。注射时需要全麻，因此在伦理方面限制了安慰剂对照试验的开展。

BBD是儿童除过敏性疾病之外最常见的慢性疾病[2]，但无论是患儿父母还是医生对该病的重视远远不够。早期识别并合理治疗，对BBD患儿健康恢复及生活质量的改善意义深远。