静脉使用对比剂后急性肾损伤发生率的Meta分析

杨 俊，印 于，施 斐，倪才方，李 智，俞靖凡

(苏州大学附属第一医院介入科，江苏 苏州 215006)

对比剂急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)，即对比剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)，指在影像学检查和介入治疗过程中使用对比剂后出现的无其他原因解释的急性肾损害[1]，欧洲泌尿放射协会(European Society of Urogenital Radiology,ESUR)定义为使用对比剂后3天内血清肌酐值较使用对比剂前增加25%，或绝对值增加44 μmol/L[2]。随着现代医学影像诊断学技术及介入治疗的发展，对比剂的应用越来越广泛，CIN发生率也随之增加，现已上升到医源性肾损害的第3位，仅次于肾毒性药物和肾灌注不足引起的AKI[3]。然而，近年来，多项研究[4-6]表明使用对比剂并不会增加AKI发生率，即使对于肾功能不全的人群，静脉注射对比剂也并非发生AKI的独立危险因素。本研究采用Meta分析方法评价静脉注射对比剂后AKI的发生率。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“对比剂/造影剂”和“急性肾损伤/肾功能不全/肾病”为关键词，检索中国知网、维普中文科技期刊数据库和万方数据库；以“contrast medium”和“acute kidney injury/nephropathy”为关键词，检索PubMed、Web of Science和Cochrane Library数据库；检索文献发表时间为1980年1月—2017年9月。

1.2 文献纳入标准 ①研究方法为观察性研究；②研究对象为接受CT检查的患者，将接受静脉注射对比剂者归入对比剂组，未使用对比剂者归入对照组；③观察指标为检查前和检查后3天内血清肌酐值，以ESUR对CIN的定义为标准，比较对比剂组和对照组AKI的发生率。

1.3 文献排除标准 ①未经静脉注射对比剂；②重复发表的数据或论文及会议摘要；③检查前后血清肌酐值等数据采集不完整；④缺少对照组；⑤CIN诊断不符合ESUR标准。

1.4 数据提取分析及文献质量评价 由2名研究人员对纳入研究进行数据收集，包括第一作者、发表年、样本量、对比剂类型及AKI发生率等。按照纽卡斯尔渥太华规模(Newcastle Ottawa Scale， NOS)标准对纳入研究进行质量评分，评价内容包括研究对象选择(4分)、可比性(2分)和结局(3分)，满分为9分。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.0统计分析软件。首先采用I2检验进行异质性分析，若I2≤50%，以固定效应模型进行数据合并；若I2>50%，提示研究同质性较差，则采用随机效应模型，并进行亚组分析。最终统计指标计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)及其95%CI表示。通过逐一排除纳入研究及排除小样本量研究进行敏感度分析，以漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和基本情况 通过关键词检索出文献12 529篇，通过剔除重复文献及阅读摘要，初步筛选出中文文献4篇，英文文献73篇；按照纳入标准和排除标准最终入选文献14篇[7-20]，均为英文文献，共54 769例患者。按NOS评分标准进行质量评价，14篇文献中，5篇8分，9篇7分。研究纳入流程见图1，纳入文献特征及质量评分见表1。

表1 纳入文献特征及质量评分

注：—：文献未提及

图1 文献纳入流程图

2.2 AKI发生率比较 异质性检验提示I2=78%，故采用随机效应模型分析，结果显示对比剂组AKI发生率为6.37%(1 772/27 806)，对照组AKI发生率6.42%(1 732/26 963)，2组AKI发生率差异无统计学意义[P=0.66，RR=0.95，95%CI(0.77，1.18)]，见图2。

2.3 亚组分析

2.3.1 肾功能不全患者AKI发生率 7篇[10-11,13,16-18,20]文献比较了肾功能不全患者的AKI发生率，异质性检验提示I2=52%，故采用随机效应模型，结果显示对比剂组和对照组的AKI发生率差异无统计学意义[P=0.67，RR=1.04，95%CI(0.86,1.26)]。另外7篇[8,10-11,13,17-18,20]文献比较了肾功能正常患者的AKI发生率，异质性检验提示I2=83%，采用随机效应模型，结果显示对比剂组和对照组的AKI发生率差异无统计学意义[P=0.99，RR=1.00，95%CI(0.72,1.40)]。总体效应显示肾功能不全患者与肾功能正常患者AKI发生率差异无统计学意义(P=0.84)。见图3。

2.3.2 不同类型对比剂AKI的发生率 11篇[7-9,11,13-19]文献比较了低渗对比剂组和对照组的AKI发生率，异质性检验提示I2=84%，采用随机效应模型，结果显示2组的AKI发生率差异无统计学意义[P=0.61，RR=1.09，95%CI(0.79,1.51)]。3篇[10-11,17]文献比较了等渗对比剂组和对照组的AKI发生率，异质性检验提示I2=64%，采用随机效应模型，结果显示2组的AKI发生率差异无统计学意义[P=0.88，RR=1.03，95%CI(0.70,1.52)]。仅1篇[7]文献比较高渗对比剂组和对照组的AKI发生率，2组AKI发生率差异无统计学意义[P=0.92，RR=1.04，95%CI(0.50,2.17)]。总体效应显示不同类型对比剂组AKI发生率差异无统计学意义(P=0.97)。见图4。

2.4 敏感度分析及发表偏倚 逐一排除纳入文献，结果显示P均>0.05，RR值变化范围为0.88～1.02；排除小样本量(样本量<1 000)文献[7-10,12-13,15,19]，结果显示对比剂组和对照组的AKI发生率差异无统计学意义[P=0.88，RR=1.02，95%CI(0.83，1.24)]。敏感度分析发现排除任何一项研究或排除小样本量研究均不会使总体效应产生统计学差异。漏斗图分析发现14项研究基本对称，入选研究无显著发表偏倚，见图5。

图2 对比剂组与对照组AKI发生率的森林图

图3 肾功能不全亚组AKI发生率的森林图

图4 不同类型对比剂组AKI发生率的森林图

图5 纳入文献AKI发生率的漏斗图

3 讨论

随着影像学诊断与介入治疗技术的迅速发展，对比剂的应用越来越广泛，对比剂肾损伤倍受关注。发生CIN不仅延长患者住院时间、增加医疗费用，而且显著增加患者死亡率，住院期间发生CIN而需要透析患者的死亡率超过30%[21]。目前对于CIN发生率的研究结果差异很大。Kooiman等[22]通过文献调研发现静脉注射对比剂后AKI的发生率为0～25%，但其所调研的文献中大部分缺少对照组，而且不同研究间对于CIN的定义也不同，因此不能为CIN的发生率提供可靠依据。本研究纳入的14篇文献均比较了对比剂组和对照组的AKI发生率，其中对比剂组AKI发生率为1.95%～18.67%，对照组AKI发生率1.33%～15.38%，荟萃分析结果显示对比剂组AKI发生率为6.37%，对照组AKI发生率为6.42%，2组AKI发生率差异无统计学意义，接受静脉注射对比剂患者与未使用对比剂患者的AKI发生率相似。

ESUR认为CIN的独立危险因素主要包括慢性肾脏病、心功能不全、糖尿病、脱水、高龄(>70岁)、肾毒性药物、血流动力学改变、易患急性肾功能疾病、多发性骨髓瘤合并肾损害、高渗对比剂、对比剂剂量过高及短期内重复使用等[2]。本组纳入的研究未能全面对以上危险因素进行分析，仅针对肾功能不全和对比剂类型两个危险因素进行了亚组分析，结果显示肾功能不全患者静脉使用对比剂与不使用对比剂的AKI发生率无统计学差异，表明对比剂并不增加肾功能不全患者AKI发生率；肾功能亚组分析总体效应显示肾功能不全患者与肾功能正常患者AKI发生率无统计学差异。张保翠等[23]的研究亦显示，CIN发病率在慢性肾病人群中并无明显增高，但使用低渗对比剂可能是CIN发生的独立危险因素。本研究亚组分析显示使用低渗对比剂和等渗对比剂均不增加AKI的发生率，纳入研究中仅有一项使用高渗对比剂，故无法对该组行数据合并。

本研究的局限性：①未明确导致肾功能损伤的潜在因素，如使用肾毒性药物、脱水、肾动脉血流低灌注等；②均为观察性研究，纳入人群可能存在偏倚，目前临床对有明显肾功能损伤风险患者一般不进行增强CT检查，可能在一定程度上掩盖了对比剂组AKI的发生率；③异质性较高，即使根据肾功能、对比剂类型进行亚组分析，仍存在较大异质性，其来源可能是纳入人群人种不同、检查前后水化或应用其他预防措施、对比剂剂量不同等。

本研究表明，与未使用对比剂的患者相比，静脉注射对比剂患者的AKI发生率并未增加。静脉使用对比剂对大部分人群是安全的，临床可适当放宽增强CT的适用范围。