远隔缺血预处理对老年患者肝癌手术术后早期认知功能的影响

（郑州大学附属洛阳中心医院 麻醉科，河南 洛阳 471009）

术后认知功能障碍（postoperative congnitive dysfunction,POCD）常见于接受重大手术、急诊手术后的老年患者，严重影响患者术后生活质量的恢复，同时增加医疗负担[1-2]。其发生与术中脑氧代谢异常有关[3]，且与围术期炎症反应密切相关[4]。肝癌手术过程中，部分患者需行肝门阻断经历肝脏缺血再灌注，引发机体过氧化应激及炎症反应，增加患者术后早期认识功能障碍的发生[5]。研究指出[6]远隔缺血预处理（remote ischemic precondition,RIPC）可改善脏器微循环，增加机体抗氧化能力、抑制机体炎症反应。本研究旨在观察老年患者远隔缺血预处理肝癌手术术后早期认知功能的影响，以探索其相关性及可能机制，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月-2017年7月郑州大学附属洛阳中心医院收治的阻断第一肝门下行右肝部分切除术老年肝癌患者60例。其中，男性34例，女性26例；ASAⅡ、Ⅲ级；年龄65～75岁，平均（69.5±6.8）岁；体重指数（BMI）18.0～25.0 kg/m2，平均（24.2±4.5）kg/m2；所有患者肝功能Child-Pugh分级均为A级，文化程度初中以上。排除标准：有神经系统疾病、精神病史以及心、肺、脑等重要器官患有器质性损坏的患者。采用随机数字表法分为对照组（C组）和RIPC组（R组），每组30例。两组患者性别、年龄、BMI、受教育程度等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已获本院医学伦理委员会批准并与患者签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

所有患者术前未用药，入手术室后行桡动脉、颈内静脉穿刺置管，监测BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉诱导：静脉注射丙泊酚2.0 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，气管插管后行机械通气。麻醉维持：外周静脉输注丙泊酚3 ～ 6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼 0.1 ～ 0.3 μg/（kg·min）和顺式阿曲库铵2 μg/（kg·min）。术中维持BIS值40～ 60、PETCO235～ 45 mmHg和 SPO2＞95%。 麻醉诱导后至肝实质完全断离前限制性补液，在肝实质离断过程中辅以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。术中患者生命体征调整麻醉深度及应用血管活性药物保持患者MAP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，术毕患者带管进麻醉恢复室，拔除气管导管后Aldrete评分9分及以上送返病房。

1.3 RIPC方案

在麻醉诱导后，手术开始前进行肢体RIPC处理。参照文献[7]：R组用止血带于患者一侧下肢根部阻断血流5 min，以超声多普勒血流探测仪检测不到股动脉血流为准，然后放气恢复灌注5 min，进行3个循环。C组不做此处理。

1.4 观察指标

①分别于术前和手术结束后经桡动脉和颈内静脉球部采集血样，部分血样行血气分析，据相关公式计算颈内动-静脉血氧含量差（Da-jvO2）、颈内静脉球部血氧含量（CjvO2）及脑氧摄取率（CERO2）。其余血样3 000 r/min离心10 min，吸取上清放入EP管，液氮罐运输，置入-70℃冰箱冷冻保存。采用ELISA法批量检测血清 8- 异 - 前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）、S100β蛋白、白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度。S100β蛋白和8-iso-PGF2α试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司，IL-6和TNF-α试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司，具体步骤参照试剂盒说明书进行。②分别于术前、术后1、3和7 d采用简易精神状态检查量表（MMSE）[8]对患者进行认知功能评定，凡术后有1次MMSE评分量表比术前低2分，即认为术后发生POCD。

1.5 统计学方法

本研究假定远隔缺血预处理组可以降低POCD的发生率至20%，检验水准α=0.05（1-β）=0.80，通过PASS软件计算至少每组需要28例受试对象。数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较应用独立样本t检验，同组内手术前后比较采用配对t检验，POCD发生率采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术中情况比较

两组患者术中一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者术中情况比较 （n=30，±s）

表1 两组患者术中情况比较 （n=30，±s）

组别 麻醉时间/min 手术时间/min 肝门阻断时间/min 切肝时CVP/cmH2O 切肝时MAP/mmHg C 组 265.6±5.7 228.8±7.2 22.3±6.3 3.6±0.4 77.4±1.0 R 组 270.5±4.2 219.6±5.4 23.4±8.0 3.4±0.6 72.5.±1.7 t值 1.164 0.795 0.930 0.526 0.568 P值 0.531 0.468 0.334 0.782 0.698

2.2 两组血浆 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白的比较

两 组 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及 S100β 蛋白血清含量术后与术前比较，差异有统计学意义（C组：t=3.451、3.678、3.310和 2.715，均P=0.000；R 组：t=4.003、3.556、2.778和3.324，均P=0.000），术后均高于术前；术前两组8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白血清含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后两组 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白血清含量比较，差异有统计学意义（P＜0.05），R组低于C组，见表2。

2.3 两组脑氧代谢指标的比较

两组CjvO2术前、术后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组Da-jvO2、CERO2术前与术后比较，差异有统计学意义（C组：t=3.223和4.452，均P=0.000；R组：t=4.646和4.112，均P=0.000），术后高于术前；术前两组Da-jvO2、CERO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），R组低于C组。见表3。

2.4 术后认知功能测定

两组患者共有21例（35%）发生术后POCD，其中C组14例（46.7%），R组7例（23.3%）。两组POCD发生率，差异有统计学意义（χ2=7.869，P=0.000），R组低于C组。

表2 两组患者血浆8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比较 （n =30，±s）

表2 两组患者血浆8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比较 （n =30，±s）

注：1）与术前比较，P ＜0.05；2）与C组比较，P ＜0.05

8-iso-PGF2α/（pg/ml） IL-6/（μg/L） TNF-α/（μg/L） S100β 蛋白/（μg/L）术前 术后 术前 术后 术前 术后 术前 术后C组 259.2±4.4 371.7±10.71） 1.20±0.11 1.79±0.121） 55.9±4.29 111.9±7.591） 0.91±0.10 1.33±0.111）R 组 261.6±3.4 306.4±21.61）2） 1.19±0.13 1.34±0.081）2） 53.4±5.63 74.5±3.861）2） 0.89±0.18 1.02±0.141）2）t值 0.445 3.987 0.586 3.565 0.698 3.324 0.701 3.124 P值 0.812 0.000 0.624 0.000 0.521 0.000 0.412 0.000组别

表3 两组脑氧代谢指标的比较 （n=30，±s）

表3 两组脑氧代谢指标的比较 （n=30，±s）

注：1）与术前比较，P ＜0.05；2）与C组比较，P ＜0.05

CjvO2/（ml/L） Da-jvO2/（ml/L） CERO2/%术前 术后 术前 术后 术前 术后C组 117.3±12.4 116.5±11.4 1.08±0.12 1.74±0.141） 53.7±1.29 107.4±4.571）R组 115.2±10.1 116.9±9.5 1.07±0.09 1.42±0.061）2） 54.4±4.63 73.4±3.651）2）t值 0.668 0.689 0.589 4.112 0.584 4.441 P值 0.429 0.359 0.499 0.000 0.647 0.000组别

3 讨论

老年患者各重要脏器退行性变化明显，代偿能力较差，肝脏缺血再灌注时产生的氧自由基，炎症介质的大量释放可引起肝脏和其他器官功能损害[9]，严重者甚至导致急性肝、肾功能衰竭，严重影响患者预后。由于大脑对灌注血流及氧代谢的敏感性，导致其较易受到损害，术后神经并发生增高。POCD即是其脑损伤最常见的并发症之一。根据术后认知功能持续的时间将术后7 d内界定为早期POCD，研究发现老年人非心脏手术术后早期认知功能障碍发生率为25%～40%[10]，本研究结果中C组患者早期POCD发生率高达46.7%。因此，肝癌手术过程中脑保护是麻醉管理的重要内容。

S100β主要由胶质细胞和施万细胞表达，生理状态下细胞外的的S100β蛋白为ng/L级[11]，脑损伤时血液及脑脊液浓度升高，所以脑神经胶质细胞损伤程度与S100β蛋白在血液中的浓度相关[12]。本研究中，两组患者手术结束后S100β蛋白的含量逐渐增高到1μg/L以上，远远超出生理范围，提示患者手术后出现了不同程度的脑损伤。RIPC是一种远隔器官或组织的短暂的非致命性的缺血再灌注激发的全身性或局部对缺血再灌注损伤产生耐受力的一种保护靶器官的方法。本研究结果显示，R组术后S100β蛋白含量及发生术后POCD的患者低于C组，提示远隔缺血预处理有助于改善肝癌手术患者脑损伤程度，减少术后早期POCD的发生。

本研究中样本的采集是应用留置针将导管送至颈内静脉球部抽取，以脑静脉窦流出的血液为主不含颈外静脉的血液，不仅能准确计算脑组织氧供和氧耗的关系，而且能够反映脑组织氧化应激和炎症反应水平。8-iso-PGF2α能够准确反映体内氧化压力和过氧化程度[13]，IL-6、TNF-α是反映炎症反应的主要介质[14-15]。本研究结果显示手术结束后两组患者8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α均增加，提示患者经历肝门阻断及松解后，肝脏缺血再灌注这一过程引起机体氧化应激水平增高和炎症反应增强。Da-jvO2和CERO2在术后比术前增加，说明患者在术后脑氧耗增加，氧供不足，出现了脑氧代谢异常。研究显示[16]，RIPC能够减少中性粒细胞的活化以及机体炎症细胞因子的表达水平。本研究结果显示，R组8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α在手术结束后含量低于C组，说明患者经历RIPC后机体氧化应激反应减轻、炎症反应受到抑制，Da-jvO2和CERO2的减少进一步说明RIPC可改善患者脑氧代谢。手术及麻醉等因素可影响围术期脑代谢和脑血流，术中脑氧代谢异常与POCD的发生密切关系[17]，也有研究指出POCD发生与机体促炎症细胞因子的浓度呈正相关[4]。因此，RIPC能降低老年患者肝癌手术术后早期认知功能障碍的发生率，其机制可能与减轻氧化应激反应，抑制炎症反应，改善脑氧代谢有关。

手术与麻醉影响患者认知功能的因素较多，本研究仅局限于临床观察，样本量偏小，对于RIPC对肝癌手术老年患者术后早期认知功能的影响及具体机制仍需要大样本、多中心、随机实验进一步来证实。